Hepatoxidade E Proteções

[Cadu 0]

Hepatotoxicidade e Hepatoprotetores

Autor MRJP

É comprovada que a lesão hepática induzida pelos esteróides é a colestase (com ou sem lesão hepatocelular), existe somente um caso na literatura e necrose hepatocelular com uso de AAS(1).

Vamos explicar melhor essa colestase:

São distúrbios que resultam de disfunção hepatocelular ou obstrução biliar intra-hepática

(principal no uso de AA) ou extra-hepática. Ocorre acúmulo de pigmento biliar dentro do

parênquima hepático, ruptura dos canalículos biliares (resultando em extravasamento de bile) e acúmulo de gotículas de pigmento biliar dentro do hepatócito (ocorre degeneração espumosa). A colestase obstrutiva prolongado, além da degenreação espumosa dos hepatócitos, acarreta destruição focal do parênquima (dando origem aos chamados lagos biliares, cheios de resto celular e pigmento) e fibrose dos tratos portais, que inicialmente não afeta a arquitetura hepática (ainda passível de regeneração) porém, em estágio terminal, produz um fígado cirrótico corado de bile (cirrose biliar).

A silimarina, foi capaz de reduzir a lesão induzida pela colestase em diversos estudos(2). Além disso ela tem também, o poder de prevenir ou diminuir o desenvolvimento de um câncer prostático(3)

Paralelo a isso, a colestase leva, como comentado acima, a um aumento de sais biliares hidrofóbicos que levam a formação de radicais livres derivados do oxigênio no fígado. Esse acúmulo de RL provoca um stress oxidativo hepático (principalmente o processo de peroxidação lipídica) que lesa as membranas celulares dos hepatócitos e provoca extravasamento de seu conteúdo.

Representação gráfica do stress oxidativo

A peroxidação lipídica se inicia pelo ataque a bicamada lipídica, e após isso uma cascata autocatalítica se inicia, gerando numerosas substâncias genotóxicas (hidroperóxidos e produtos secundários)(4).

Isso mostra que a utilização de um anti-oxidante (substâncias capazes de reagirem com esses RL e os inutilizarem), seria capaz de minimizar esse processo. O ALA (ácido alfa-lipóico), funciona como um anti-oxidante e é capaz de reduzir o stress oxidativo(5). Ele funciona como pré-glutationa, aumentando a síntese de glutationa, que é um anti-oxidante fisiológico.

Efeitos do ALA no stress oxidativo

Efeito da suplementação de ALA no conteúdo total de glutationa (barras pretas)

Efeito da suplementação de ALA na peroxidação lipídica (barras pretas)

A N-AcetilCisteína (suplemento muito mais barato que o ALA) também tem um importante função como antioxidante porém com uma desvantagem. O aminoácido cisteína funciona também como antioxidante por ser constantemente oxidado a sua forma cistina. O ALA pode ser reduzido no tecido humano em uma potente forma, DHLA, por diversas enzimas. Após cisteína originada pela NAC ser oxidada a cistina, não existe nenhum mecanismo pelo qual a NAC ou a formação de cisteína podem ser reciclados de volta a forma reduzida. Dessa forma, a NAC funciona como forncedor de cisteína por um único momento. Ao contrário disso, o ALA tem a habilidade de servir como uma fonte contínua de cisteína. DHLA, gerado nas células pela redução enzimática do ALA, fornece cisteína, pela redução da cistina que é abundante no compartimento extracelular. Após reduzir cistina a cisteína o DHLA é oxidado em ALA e é absorvido pela célula novamente, onde o ciclo recomeça(6). O ALA também parece ter uma importante função na regeneração hepática.

O ALA é uma mistura racêmica (contém duas subunidades, uma R e outr S). A ação como sensibilizador da insulina é em grande parte feita pela ação do isômero R, ja a ação anti-oxidante não sofre alteração sendo recomendada a ingestão da mistura.

A silimarina também tem um papel anti-oxidante e também pode ser usada nesse processo.

Em conclusão, as substâncias conhecidas como hepatoprotetoras, agem em locais diferentes e de formas diferentes. A silimarina age antes do stress oxidativo, podendo evitar que o mesmo aconteça e, além disso, evitando a patologia inicial. Ja a NAC e o ALA agem no processo final (stress oxidativo), porém não tratam do processo inicial, que é a colestase.

Etapas de açãos dos hepatoprotetores

Como recomendação de uso podemos prôpor: 1) O uso da silimarina em dosagens apropiadas inutiliza o ALA e a NAC ; 2) A utilização do ALA e da NAC é melhor que seja acompanhada de silimarina ; 3) Se o objetivo for o uso de anti-oxidantes o ALA é melhor do que a NAC e a silimarina.

Pórem a lesão hepática induzida pela toxicidade dos esteróides leva algum tempo para acontecer (necessita de uso constante) o que torna raro o aparecimento dessas patologias em atletas que utilizam esteróides em ciclos curtos e infrequentes. Dessa forma, a utilização desses fármacos se faz desnecessária.

A principal lesão causada pelos esteróides em ciclos curtos é o chamado stress hepático. Os esteróides 17aa sofreram essa alteração para não serem metabolizados pela primeira passagem no fígado e, dessa forma, sofrem sucessivas passagens por esse orgão até serem metabolizados. Isso expõe o fígado a um stress, e causa aumento dos biomarcadores hepáticos (TGO, TGP, GAMA-GT, Bilirrubina e Sais Biliares), mas sem atingir valores extremamente altos.

Não existe forma de se evitar essa lesão, ja que ela decorre de uma alteração estrutural da mólecula ingerida. Porém, não é necessário o espanto e desespero provocado em algumas pessoas quando o assunto é hepatotoxicidade. O stress hepático provocado por ciclos de esteróides é extremamente reversível e muitas vezes passa desapercebido. Se o atleta possui um fígado saudável, realiza uma dieta balanceada e utiliza os esteróides 17aa em espaços curtos de tempo (ja que o stress hepático esta diretamente relacionado a duração do uso) dificilmente ocorrerá qualquer lesão hepática.

Nesse caso, o uso de substâncias hepatoprotetoras somente piorará o quadro pois elas também serão metabolizadas pelo fígado aumentando ainda mais o stress. Além disso, a utilização de substâncias anti-oxidantes, altera o balanço natural de fatores pré-oxidantes e anti-oxidantes e isso também pode levar ao stress hepático oxidativo(8).

A doença hepática induzida por droga gerlmente é seguida de recuperação após a remoção da mesma(7)

Outros possíveis hepatoprotetores

Green Tea / Chá Verde: estraído da planta Camellia Sinensis, o chá verde apresenta uma grande quantidade de polifenois que funcionam como um potente antioxidante ajudando dessa forma, na colestase (que causa lesão por stress oxidativo)(9). Além disso inibe a peroxidação lipídica.

Polifenóis diminuem a liberação de alananina aminotransferase (diminui a lesão hepática)

Polifenóis inibem a proliferação celular

Polifenóis diminuem a fibrose hepática

Alcachofra: derivada da Cynara scolymus, a alcachofra tem a capacidade de reduzir a síntese hepática de colesterol através de uma modulação indireta da enzima HMG-CoA redutase (enzima responsável por etapas intermediárias da síntese de colesterol). Desse forma existe menos substrato para tornar os sais biliares mais concentrados (altas taxas de colesterol se precipitam e tem maior chance de entupir os canalículos)(10).

Dente de Leão: derivado da Taraxacum officinale, o dente-de-leão é um inibidor da

atividade da enzima alfa-glicosidase (assim como fármacos da linha do acarbose) que é responsável pelo metabolismo dos carboidratos(14). Dessa forma é usada como uma droga hipoglicemica no tratamento da diabetes melitus. Também exibe algumas propriedades anti-tumorais. O mecanismo de tratamento de desordens hepáticas ainda não esta elucidado.

Curcuma: derivada da Curcuma longa apresenta propriedades quimioprotetoras em alguns modelos tumorais(12). Apresenta também prevenção no carcinoma hepatocelular, pois trata a inflamação crônica que leva a esses distúrbios(11). Tem uma função antioxidante aumentando a atividade hepática da glutationa S-transferase(13). Outra função é a inibição da células stelates (que estimulam a síntese de colágeno), que é a principal célula na fibrose hepática(15). Uma função interessante é a capacidade de restaurar a arquitetura normal do tecido muscular após lesão (por exemplo as causadas pela musculação)(16).

Estimulação da diferenciação muscular por uma ação direta nas células musculares

Menta: derivado da Mentha piperita, modula a fase 1 e 2 do metabolismo enzimático das drogas nos microssomas hepáticos podendo ser talvez uma das poucas drogas que age no stress hepático, diminuindo-o. Porém, os efeitos da droga também sofreram alterações para baixo(17)

Referências

1. J Clin Gastroenterol. 2002 Oct;35(4):350-2.

2. Biochem Pharmacol. 2003 Jul 15;66(2):355-64.

3. Wang M-H, Yeh S, Su C-Y, Young CYF2002 Natural products and environmental androgen/antiandrogens. In: Chang C, ed. Androgens and androgen receptor: mechanisms, functions, and clinical applications. New York: Kluwer Academic; 197–211

4. EXOCYCLIC DNA ADDUCTS: IMPLICATIONS IN MUTAGENESIS AND CARCINOGENESIS. Ana Paula M. Loureiro, Paolo Di Mascio e Marisa H. G. Medeiros

5. Oxidative stress in the pathogenesis of experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Milos N. Budisavljevic,1,2 LeAnn Hodge,1 Kelli Barber,1 John R. Fulmer,1 Ramon A. Durazo-Arvizu,3 Sally E. Self,4 Martin Kuhlmann,5 John R. Raymond,1,2 and Eddie L. Greene6

6. A-Lipoic acid supplementation: tissue glutathione homeostasis at rest and after exercise. Savita Khanna1,2, Mustafa Atalay1, David E. Laaksonen1, Mustafa Gul1, Sashwati Roy1,2, and Chandan K. Sen1,3

7. ROBBINS, Patologia Estrutural e Funcional, ed. 6., Guanabara Kooga, pag. 779, 1999.

8. Cardiac and renal antioxidant enzymes and effects of tempol in hyperthyroid rats. Juan Manuel Moreno, Isabel Rodríguez Gómez, Rosemary Wangensteen, Antonio Osuna, Pablo Bueno, and Félix Vargas

9. Polyphenols from Camellia sinenesis attenuate experimental cholestasis-induced liver fibrosis in rats. Zhong Z, Froh M, Lehnert M, Schoonhoven R, Yang L, Lind H, Lemasters JJ, Thurman RG.

10. Inhibition of cholesterol biosynthesis in primary cultured rat hepatocytes by artichoke (Cynara scolymus L.) extracts. Gebhardt R.

11. Inhibition by curcumin of diethylnitrosamine-induced hepatic hyperplasia, inflammation, cellular gene products and cell-cycle-related proteins in rats. Chuang SE, Cheng AL, Lin JK, Kuo ML.

12. Suppression of altered hepatic foci development by curcumin in wistar rats. Shukla Y, Arora A.

13. Mechanisms of anticarcinogenic properties of curcumin: the effect of curcumin on glutathione linked detoxification enzymes in rat liver. Piper JT, Singhal SS, Salameh MS, Torman RT, Awasthi YC, Awasthi S.

14. Inhibition of alpha-glucosidase by aqueous extracts of some potent antidiabetic medicinal herbs. Onal S, Timur S, Okutucu B, Zihnioglu F.

15. Curcumin suppresses the expression of extracellular matrix genes in activated hepatic stellate cells by inhibiting gene expression of connective tissue growth factor. Shizhong Zheng1 and Anping Chen2

16. Systemic administration of the NF-B inhibitor curcumin stimulates muscle regeneration after traumatic injury. Deepa Thaloor, Kristy J. Miller, Jonathan Gephart, Patrick O. Mitchell, and Grace K. Pavlath

17. Effect of herbal teas on hepatic drug metabolizing enzymes in rats. Maliakal PP, Wanwimolruk S.

[gaspar 1704]

Muito bom esse texto.

Mas pela linguagem um pouco mais técnica creio que a frangaiada preguiçosa não vai entender nada.

Boa contribuição

[thiagopedrarj 6]

otimo topico.

[Charada 0]

OTIMO OTIMO ! ME SALVO ISSO devorei o texto inteiro

esto com 2000 de bilerrubina total(o dobro da taxa) vou tentar todos esses naturais ai algum vai da certo!

[Parrudo 6]

Vlw pelo texto, tb estou com um problema no fígado, estou na silimaria e água, agora vou tacar uns naturais tb.

[Charada 0]

Vlw pelo texto, tb estou com um problema no fígado, estou na silimaria e água, agora vou tacar uns naturais tb.

é foda cara hasuhaushausha

eu so fiz um ciclo de winstrol comprimido depois que eu fui descubrir que era 17aa a uns 10 meses atraz ...

dai agora quando fui fazer um ciclo todo FODA com deca e propionato da essa merda ae =/

pra ter uma ideia eu ia usar 2 caxa da mucletech +goldmeal po tava muito loco pra toma =(