Ginecomastia: Uma Patologia Multifatorial

[Hitch 727]

Ginecomastia: Uma Patologia Multifatorial

MRJP

Patologia multifatorial (plurifatorial / multietiológica) é um doença que apresenta diversas causas (etiologias) e formas de desenvolvimento (patogenia). A obesidade, hipertensão arterial e disfunção erétil são exemplos desse tipo de patologia. A ginecomastia recentemente foi definida como uma patologia de multietiologias, como será discutido a seguir.

1.Ginecomastia por excesso de estrogênios.

O aumento absoluto do nível sistêmico de esteróides femininos pode provocar o desenvolvimento do epitélio mamário como explicado acima. Na verdade, os estrogênios são fatores fundamentais para o desenvolvimento da ginecomastia. Cerca de 0.1-1% da taxa de testosterona, sofre ação da aromatase e é convertido em estradiol. Ao aumentar-se o substrato dessa enzima, com o uso de esteróides por exemplo, tem-se o aumento da taxa de conversão, levando a uma alta concentração estrogênica, e esse quadro, por sua vez, promove uma super-expressão da aromatase(469) criando um ciclo vicioso. Pode ocorrer também também secreção exagerada de estrogênios pelos testículos e pela supra-renal e por metabolismo ineficiente (problemas hepáticos)(495)

2.Ginecomastia por déficit de androgênios.

Os androgênios, através do AR, são capazes de inibir a proliferação do epitélio mamário(490), o que explica a ausência de mamas em indivíduos do sexo masculino. A queda na taxa dos esteróides masculinos, como ocorrido no hipogonadismo (entre eles o induzido pelos esteróides), pode levar a um quadro propenso ao desenvolvimento da ginecomastia muitas vezes sem a necessidade do aumento das taxas de estrógeno. O aumento dos estrogênios também promovem queda na taxa absoluta de androgênios, uma vez que eles estimulam a síntese de SHBG que se liga a testosterona diminuindo a sua quantidade biodisponível(495)

3.Ginecomastia por desbalanço hormonal

Esse quadro na verdade, é uma mistura dos dois citados acima. Não existe a necessidade de haver aumento ou diminuição absoluto em determinadas taxas hormonais para haver o desenvolvimento da ginecomastia. Nosso organismo se mantem em um estado de equilíbrio, conhecido por homeostase, e qualquer alteração desse equilíbrio leva a situações de stress, e o nosso sistema hormonal também não foge a regra. A taxa de andrógenos/estrógenos é mantida constante por mecanismos de retroalimentação e é isso que nos torna homens ou mulheres, e alterações desse balanço provocam repercussões diversas. Foi estabelecida uma fórmula básica para explicar esse balanço (e que demonstra o equilíbrio hormonal existente no organismo): Testosterona + DHT/Estrógeno. Qualquer alteração dessa proporção seja ela por aumento no denominador (E) ou diminuição do numerador (T + DHT), pode levar a ginecomastia.

Fórmula ilustrativa completa da ginecomastia

4.Ginecomastia por insensibilidade do tecido aos androgênios

Defeitos nos receptores androgênicos fazem com que o hormônio masculino, mesmo em concentrações normais, não desempenhe suas funções de forma satisfatória. Em situações onde o andrógeno não exerce sua função inibitória sob o epitélio mamário(490), o desenvolvimento da ginecomastia torna-se muito mais fácil.Normalmente esse defeito não é local e sim sistêmico, o que agrava ainda mais a situação. O organismo, devido a falta de ação da testosterona, desenvolverá um quadro de feedback positivo (maior secreção do hormônio) na tentativa de normalizar a situação. Isso proverá mais substrato para enzima aromatase levando a um aumento da taxa de estrógenos circulantes, potencializando o possível desenvolvimento da ginecomastia. Esse quadro é extremamente raro.

5.Ginecomastia por hiperssensibilização do tecido aos estrogênios(394)(488)

Esse quadro raramente acontece sozinho, sendo mais comum quando associado ao aumento absoluto das taxas de estrógeno. O aumento dessa taxa promove up-regulation dos receptores estrogênicos tornando os tecidos, entre eles o mamário, mais sensível as ações do hormônio. O aumento da sensibilidade potencializa o possível surgimento de uma ginecomastia. Essa hiperssensibilidade pode ocorrer sozinha, quando ocorre aumento da taxa de ER por si só, mas é extremamente raro.

6.Ginecomastia por ação da progesterona

A ação da progesterona sob o epitélio mamário ja foi bem discutida acima. Agora me focarei mais nas progestinas androgênicas (derivadas da 19-nortestosterona), como a nandrolona. A própria testosterona e o DHT apresentam uma certa atividade progestogênica em níveis bem elevados, porém, os 19-norandrogênios (como a nandrolona, o MENT e a mibolerona) apresentam essa atividade em níveis bem mais baixos(471), sendo capazes de se ligar com grande afinidade ao PR(472). Dessa forma, essas drogas apresentam os mesmos efeitos da progesterona no tecido mamário. Além disso esses derivados agem diretamente no tecido mamário provocando modificação nas taxas de SHBG e de IGF-1(473). O estrogênio é capaz de estimular o aparecimento de PRs nucleares nos neurônios serotonérgicos e a ligação das progestinas a esses receptores estimula a secreção de serotonina que, por su vez, promove a secreção de prolactina (que será discutida mais adiante)(474).Vale lembrar que dificilmente (na minha opinião nunca) ocorre desenvolvimento do tecido mamário sem a presença de estrógeno e esse hormônio funciona como fator limitante. Estudos indicam uma forte atividade anti-estrogênica pelas progestinas em diversas vias(473): 1) inibição do up-regulate dos ERs induzido pelo estrógeno; 2) inibição da estrona sulfatase, enzima responsável pela conversão do sulfato de estrona em estrona; 3) inibição da 17β-Hidroxiesteróide Desidrogenase 1, enzima que converte a estrona em estradiol; e 4) estimulo das sulfotransferases que promovem a conjugação dos estrógenos não conjugados e sua consequente inativação. Por esse lado, podemos até pensar em um efeito benéfico desses esteróides no desenvolvimento da ginecomastia.

7.Ginecomastia por ação da prolactina

A ação da prolactina sob o epitélio mamário ja foi bem discutida acima, assim como a capacidade das progestinas em estimular a sua secreção. É sabido que a progesterona na presença de estrógeno (quadro da ginecomastia), promove uma atividade ótima do receptor de prolactina, potencializando o quadro patológico. A progesterona sozinha, por sua vez, anatagoniza a ação positiva da prolactina sob o seu receptor através da inibição do seu up-regulate, diminuição da ligação estrogênica e competindo pela ligação ao GR. Logo, níveis elevados de estrógeno e progesterona são necessários para a hiperprolactinemia. Isso explica os níveis elevados de prolactina durante o pós-ciclo de esteróides 19-nor, uma vez que a queda nas taxas de progestinas provoca aumento nas taxas de prolactina e up-regulation de seus receptores.

Assim como a progesterona, a prolactina não é capaz de desenvolver uma ginecomastia sozinha, sem a presença de estrógeno.

8.Ginecomastia mediada pelo AR e por andrógenos

Esse paradoxo foi descrito recentemente. Alguns esteróides, como a nandrolona, são capazes de se ligar ao AR e estimular a ativação de genes responsivos ao estrogênio(476) podendo levar ao desenvolvimento da ginecomastia. A nandrolona, especialmente, é 60% estrogênica(477)(478), e seus fortes efeitos adversos são mediados pelo AR, sendo impossível o seu bloqueio. Esse fato foi comprovado administrando-se tamoxifeno, anti-progestinas e inibidores da aromatase em associação ao esteróide. O tamoxifeno inibiu levemente os efeitos estrogênicos e os outros compostos não tiveram nenhum efeito(477)(478), podendo-se concluir que os efeitos não são resultados da aromatização nem de atividade progestogênica e são causados somente em pequena parte pelo ER uma vez que a nandrolona tem pouquíssima afinidade por esse receptor (apesar dessa afinidade ser dose-dependente).

Relatou-se a presença de efeitos estrogênicos com a administração de testosterona em ratos que não expressavam aromatase(479) e, surpreendentemente, a inibição da 5α-redutase cessou com esses efeitos. Os compostos responsáveis por esse quadro são os esteróides neuroativos 3α-androstenediol e 3β-androstenediol, tendo o segundo, capacidade de se ligar ao ER de forma um pouco menos potente que o estradiol(480). O quadro instala-se da seguinte forma: 1) conversão da testosterona em DHT pela 5α-redutase presente no epitélio mamário; 2) o gene AKR1c, que também é expresso no epitélio mamário (diferentemente da aromatase(481)), promove a conversão do DHT nesses esteróides neuroativos; e 3) ligação do 3β-androstenediol ao ER(480).

9.Ginecomastia por ação da leptina

A leptina é um hormônio secretado pelas células adiposas em concentrações proporcionais a quantidade de células (obesos secretam maior quantidade). Essa substância funciona como inibidor do centro da fome e estimulador do centro da saciedade, sendo importante controlador da composição corporal (adipostato). Entre outras funções apresenta a capacidade de incrementar o metabolismo energético, da glicose e das gorduras e regular a função neuroendócrina.

Com relação a ginecomastia, a leptina é capaz de estimular a aromatase dos adipócitos e do tecido mamário, aumentar a sensibilidade mamária ao estrogênio e provocar um efeito de crescimento direto sob as células epiteliais, uma vez que a mesma expressa receptores de leptina(482). Isso pode explicar a grande prevalência de ginecomastia em indivíduos obesos.

10.Ginecomastia por ação das gonadotropinas

Com a descoberta de receptores de LH/hCG no tecido mamário(483), passou-se a estudar a influência desses compostos na patogenia da ginecomastia. É sabido que em tecidos mamários normais, os sinais de LH/hCG diminuem a expressão de ER e ativam genes apoptóticos(484)(485)(486). Em mamas alteradas, por exemplo nas ja afetadas pela ginecomastia, as gonadotropins promovem aumento da conversão intracelular de andrógenos em estrógenos através do aumento da taxa da aromatase local, causando um estímulo ao crescimento do tecido(487), além de estimularem diretamente o crescimento mamário(491) e diminuirem as taxas de AR(492), diminuindo o efeito inibitório dos andrógenos sob o crescimento de epitélio mamário(490). Realmente observou-se que níveis elevados de LH (hipogonadismo primário) e hCG (neoplasias secretoras) foram capazes de causarem ginecomastia(488)(489).

11.Ginecomastia por super-expressão local da aromatase

Os testículos secretam cerca de 15% do estradiol circulante e menos de 5% da estrona, sendo o restante sintetizado pela aromatase a partir da testosterona (estradiol) e da androstenediona (estrona). Esses estrogênios são interconvertidos por ação da 17-oxoesteróide redutase(496)(488). A atividade da aromatase é um complexo enzimático, produto do gene CYP19 do citocromo P450 aromatase, que se liga ao substrato C19 do esteróide e transforma se anel A em um anel fenólico(497). Sua expressão ja foi relatada na placenta (promotor I.1); ovários e testículos (promotor II); cérebro, intestino e fibroblastos da pele (promotor I.4); tecido adiposo (promotor I.3, I.4 e II); células do estroma mamário (promotor I.3 e II)(497).

Origem glandular e periférica da testosterona, adnrostenediona, estrona e estradiol nos homens. Enzimas: 1) 20,22-Desmolase; 2) 3β-Hidroxiesteróide Desidrogenase; 3) 17α-Hidroxilase; 4) 17,20-Desmolase; 5) 17-Oxoesteróide Redutase; 6) aromatase. As flechas mais escuras indicam a maior fonte do hormônio(488)

Embora a glândula mamária não expresse a aromatase, as células adiposas, do estroma e do ducto ao redor expressam(493). Muitas vezes a ginecomastia pode resultar de um distúrbio local (desbalanço estrógeno/andrógeno local) e não sistêmico. Diversas situações citadas acima ja se mostram capaz de estimular a expressão de aromatase no tecido mamário, assim como a ação da ciclooxigenase 2 (COX-2)(494). O estrogênio sintetizado localmente apresenta somente efeito autócrino (na própria célula) e parácrino (nas células vizinhas) e não sistêmico(493) podendo, dessa forma, os níveis de estrogênio estarem normais e a ginecomastia desenvolvendo-se. A obesidade tem importante papel na super-expressão da aromatase, uma vez que o tecido adiposo é muito rico nessa enzima.

Relação entre a taxa de conversão de androstenediona em estrona com o peso corporal em mulheres na pós-menopausa (Siiteri & MacDonald, 1973)

Figura 1: taxa de estradiol urinário em relação ao percentual acima do peso ideal em 10 homens obesos. Círculos: estradiol, Quadrado: estrona e área pintada: taxa normal (Schneider et al.,1979); Figura 2: relação entre a taxa de conversão de androstenediona em estrona e a idade em homens (Siiteri & MacDonald, 1973)

Essa super-expressão também pode ser resultado de uma desregulação do citocromo P450 aromatase, através de mutações genéticas(495) e de uma produção ectrópica da enzima(495)

Conclusão

As causas da ginecomastia são as mais diversas possíveis, mas é importante resaltar que nenhuma ginecomastia ocorre sem a presença de estrógeno e que o controle dos níveis desse hormônio, na grande maioria das vezes, ja é suficiente para evitar-se o seu desenvolvimeto. O uso de terapias alternativas é recomendado em último caso, e não tem valia para usuários de esteróides, mesmo na presença de drogas como nandrolona e trembolona.

Diversas drogas também estão relacionadas ao desenvolvimento da ginecomastia, sendo interessante observar a sua administração durante os ciclos de esteróides.

A obesidade também está muito relacionada ao desenvolvimento da ginecomastia, principalmente pela ação da leptina e devido o fato do tecido adiposo apresentar grandes quantidades de aromatase. Os gráficos a seguir demonstram bem essa relação.

O tratamento deve ser focado na manutenção dos níveis de estrógenos, ja que sem ele a ginecomastia não se desenvolve. A utilização de drogas auxiliares deve ser muito bem pensada e o quadro muito estudado.

[funkstatic 32]

Pergunta...

Não existe apenas ginecomastia, existi também um acumulo de gordura na região mamaria. Sabe o nome disso? E se também é só com cirurgia?

[Guilsilva 2]

Pergunta...

Não existe apenas ginecomastia, existi também um acumulo de gordura na região mamaria. Sabe o nome disso? E se também é só com cirurgia?

Acumlo de gordura na região mamaria chama-se Lipomastia, diferente da ginecomastia dependendo da pessoa e do grau com a redução de gordura há uma boa diminuição, agoira se for muito só na faca mesmo.

Bela contribuição Hitch, tenho vários artigos do MJRP aki tb, aliás por onde deve andar esse cara hehehe, é das antigas mesmo hehe.

[funkstatic 32]

Acumlo de gordura na região mamaria chama-se Lipomastia, diferente da ginecomastia dependendo da pessoa e do grau com a redução de gordura há uma boa diminuição, agoira se for muito só na faca mesmo.

Bela contribuição Hitch, tenho vários artigos do MJRP aki tb, aliás por onde deve andar esse cara hehehe, é das antigas mesmo hehe.

Obrigado jovem! =)

[rodts 169]

Dei uma lida por cima,mas parece bem completo mesmo!

Depois leio com mais atenção.Maravilha.

E sobre aqueles trabalhos la Hitch?

To interessado em poder ajudar.

Abraço e Bons treinos.Valeu.

[Hitch 727]

Dei uma lida por cima,mas parece bem completo mesmo!

Depois leio com mais atenção.Maravilha.

E sobre aqueles trabalhos la Hitch?

To interessado em poder ajudar.

Abraço e Bons treinos.Valeu.

Opa então rodts, ta interessado mesmo?

Logo mais eu tô mandando os textos pra vc traduzir tá ok?

E gui pois é to sentindo falta dle também, ele é uma grande referência nessa area.

Abração

[Bruno Salvador 6]

Tava dando uma olhada aqui....

to sentindo uma sensibilidade de leve.....nem sabia o pq....

agora fui olha essa lista das drogas q causam a gineco e axei o motivo......o antibiotico cetoconazol que to usando.....axei mto estranho isso

será que pode ser ele mesmo!?!?!

alguem aí já passo pelo mesmo???

será q rola manda um tamox???????

[Hitch 727]

Tava dando uma olhada aqui....

to sentindo uma sensibilidade de leve.....nem sabia o pq....

agora fui olha essa lista das drogas q causam a gineco e axei o motivo......o antibiotico cetoconazol que to usando.....axei mto estranho isso

será que pode ser ele mesmo!?!?!

alguem aí já passo pelo mesmo???

será q rola manda um tamox???????

Tem certeza de que está sentindo isso devido a cetconazol?

- Algumas reações adversas são extremamente raras, mas já foram relatadas, dentre elas: trombocitopenia, ginecomastia, impotência e oligospermia (devido baixa nos níveis de testosterona). Durante o tratamento prolongado com Cetoconazol, podem ocorrer disfunções hepatocelulares de origem idiossincrásica manifestadas por alterações nas provas de função hepática (aumento de transaminases, bilirrubinas, fosfatase alcalina).

Retirado da bula do medicamento.

[Bruno Salvador 6]

Tem certeza de que está sentindo isso devido a cetconazol?

- Algumas reações adversas são extremamente raras, mas já foram relatadas, dentre elas: trombocitopenia, ginecomastia, impotência e oligospermia (devido baixa nos níveis de testosterona). Durante o tratamento prolongado com Cetoconazol, podem ocorrer disfunções hepatocelulares de origem idiossincrásica manifestadas por alterações nas provas de função hepática (aumento de transaminases, bilirrubinas, fosfatase alcalina).

Retirado da bula do medicamento.

é a unica explicaçao.....

nao to usando nada.....

tbm axei bem estranho

mais na duvida acho que vou comprar o tamox...gineco é osso

vlw Hitch

[Hitch 727]

é a unica explicaçao.....

nao to usando nada.....

tbm axei bem estranho

mais na duvida acho que vou comprar o tamox...gineco é osso

vlw Hitch

Bruno talvez o tamox dê jeito, mas não seria melhor primeiro procurar um especialista?

tratamento deve ser focado na manutenção dos níveis de estrógenos, ja que sem ele a ginecomastia não se desenvolve. A utilização de drogas auxiliares deve ser muito bem pensada e o quadro muito estudado.

Abraço