Compreendendo A Farmacologia !

[Johnn 5835]

Farmacocinética básica

“É o estudo quantitativo da cronologia dos processos metabólicos de absorção,distribuição, bio transformação e eliminação das drogas de um organismo.”

Principais vias de administração :

Enteral : Oral e Retal

Sublingual(Transmucosa)

Pele

Parenteral : Intradérmica(I.D),Subcutânea(S.C),Submucosa,Intramuscular(I.M),Intravenosa(I.V ou E.V), Intra-arterial ,Intracardíaca, Intraesternal ,Craniana , Intraperitoneal(I.P),Intrapleural,Intratecal(raquidiana),Intra-articular,Conjutival , Traqueobrônquica , Geniturinária(Transmucosa)

(Imagem retirada de materiais da Ufg)

• Transporte através de Membranas

(Imagem retirada de materiais da Ufg)

Os processos passivos, que independem de energia celular, compreendem a difusão simples e a difusão por poros e a filtração. O caso mais comum é a penetração do fármaco por difusão simples seguindo um gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade na camada lipídica. Esta transferência é diretamente proporcional ao gradiente de concentração através da membrana. A explicação física para o fenômeno da difusão é que cada partícula de soluto possui movimento aleatório próprio, dado pelo seu grau de agitação térmica molecular e que, além disso, sofre choques constantes de outras partículas adjacentes; assim, nas regiões onde a concentração de soluto é inicialmente maior, esses eventos de choque ocorrem em maior proporção que naquelas regiões onde a concentração de soluto é baixa ou nula. Desta forma, embora cada partícula se mova ao acaso, o movimento global médio do soluto se direciona para "invadir" áreas de menor concentração e o transporte do soluto é realizado na região de maior para a de menor concentração através da membrana, sem interferência e gasto de energia pela mesma.

Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de difusão da molécula: esta se difundirá mais rapidamente através de uma membrana quanto menor for seu tamanho; porém o elemento mais importante para a permeabilidade de uma molécula através de uma determinada membrana é seu coeficiente de partição lipídeo/água: quanto maior a lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida será sua difusão. Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de fases lipídicas e aquosas e que portanto um coeficiente de partição muito elevado ou muito baixo, pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco.

A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol, água) e estas podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. O diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros possuem diâmetro ainda menor, 4 a 7 Å, permitindo somente a passagem de substâncias com peso molecular muito pequeno. Já as células endoteliais dos capilares, tem poros de diâmetro maior, cerca de 30 a 40 Å, permitindo a passagem de moléculas maiores mas, impedindo a passagem de moléculas tão grandes quanto a albumina. Por isso fármacos ligados às proteínas plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de difusão por poros é muito importante nos tecidos renal e hepático.

A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através dos poros da membrana, no entanto, aqui soluto e solvente movem-se juntos através da membrana, a favor do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto energético pela célula. O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno tamanho, polares através dos poros da membrana; o tamanho e a carga elétrica do soluto e dos poros, influem diretamente neste processo. Capilares e o glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste processo de transporte por membranas; as forças responsáveis pela filtração são pressão osmótica e hidrostática.

Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos passivos . Deslocam-se mediante a complexação com carreadores, componentes da membrana celular (proteínas) que a atravessam segundo seu próprio gradiente de difusão, liberando o substrato no outro lado e retornando a posição original. Os carreadores tem especificidade pelo substrato e são saturáveis.

Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na difusão facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de concentração, com velocidade superior a da difusão simples. Na difusão por troca o carreador após transportar o fármaco, retorna ao lado original, ligado a outra molécula. Já no transporte ativo o movimento do fármaco se faz contra o gradiente de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de ambos, com gasto energético pela célula; esta energia é fornecida por hidrólise do ATP ou de outras ligações altamente energéticas. Estes sistemas de transporte especializados são passíveis de competição, ou seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem competir pelo mesmo carreador da membrana.

Outros processos ativos que devem ser evidenciados são a endocitose e a exocitose. A endocitose ocorre quando partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose) são englobadas pela membrana, mediante sua invaginação, seguida de estrangulamento, formando-se vacúolos que se situam na própria membrana ou no interior da célula. Na exocitose ("vômito celular"), após a fusão com a membrana há liberação do conteúdo vacuolar para o exterior.

A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana é influenciada pela espessura e área permeável da membrana, bem como por características do fármaco, como tamanho, forma molecular e coeficiente de partição lipídeo/água. A constante de dissociação (pKa) da substância ativa e a concentração hidrogeniônica (pH) do meio onde se encontra (compartimentos corporais), também influenciam potencialmente sua velocidade de transporte por membranas biológicas. Para eletrólitos fracos, sais de ácidos ou bases fracas, como são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução. Para estes fármacos, a passagem passiva através da membrana dependerá da lipossolubilidade e da quantidade da forma não ionizada.

O grau de ionização portanto, é dependente de dois fatores relacionados pela equação de Henderson – Hasselbach, abaixo representada:

• A constante de dissociação da substância ou pKa
• O pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre os lados da membrana.

O valor do pKa de uma substância representa o valor de pH do meio no qual a concentração da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada. Qualquer pH diferente desse, origina proporções diversas das formas ionizada e não ionizada. Assim, ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular, mais lipossolúvel e com melhor capacidade de difusão. Na expressão geral para ácidos, abaixo, há predomínio do primeiro termo da equação:

HA = H⁺ + A^-

Onde, HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada.

No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de prótons) estão, predominantemente, em forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e portanto, com maior dificuldade para transpor membranas. Na expressão geral para bases, abaixo, há predomínio do segundo termo da equação:

B = +H ⁺ BH⁺

Onde, BH⁺ = Forma protonada da base, ionizada.

Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos. O equilíbrio entre os dois lados da membrana na difusão passiva se dá entre as formas não ionizadas. Assim, uma membrana que separa fluidos com diferentes pH, terá maior concentração de um fármaco ácido no lado alcalino e vice-versa.

Esta teoria tem extrema importância em toda a farmacocinética: no processo de absorção através do trato gastrintestinal (TGI), por exemplo, onde são amplas as variações de pH ( 1 a 3,5 no estômago, 5 a 6 no duodeno e próximo de 8 ao nível do íleo); ou ainda no tratamento de certas intoxicações medicamentosas, onde a modificação do pH do meio permite a liberação da substância ativa a partir dos locais de fixação tisssular e sua eliminação; exemplificando: a alcalinização urinária acelera a excreção renal de um barbitúrico, ácido orgânico fraco, que por estar em sua forma ionizada no pH alcalino, terá dificuldade em sofrer reabsorção tubular, o que favorece o controle da intoxicação.

(Imagem retirada de materiais da Ufg)

(Imagem retirada de materiais da Ufg)

Absorção de fármacos

Vários são os fatores que podem influenciar este processo de absorção e devem, por isto, serem aqui apresentados e analisados.

A. Ligados à via de administração do fármaco

• A área da superfície absortiva à qual o fármaco é exposto é um dos determinantes mais importantes da velocidade de absorção. Em superfícies com grandes áreas, o fármaco é absorvido com maior rapidez; como exemplos temos o epitélio alveolar pulmonar e a mucosa intestinal. A superfície absortiva é determinada em grande parte pela via de administração.
• A circulação no local de administração também afeta a absorção do fármaco. O aumento do fluxo sangüíneo, determinado por massagens, ou aplicação local de calor, potencializa a velocidade de absorção do fármaco. Por outro lado a diminuição do fluxo sangüíneo determinado por vasoconstritores, choque ou outros fatores patológicos, pode retardar a absorção.

B - Ligados ao Fármaco

• Solubilidade do fármaco

Independente do local de administração, em solução aquosa, os fármacos são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em solução oleosa, suspensão ou forma sólida, porque misturam-se mais prontamente à fase aquosa no local da absorção. A velocidade de dissolução pode ser um fator limitador da absorção dos fármacos administrados em formas farmacêuticas sólidas, pois a solubilização no meio de absorção é condição essencial para a ocorrência do processo. A molécula de um fármaco deve ter hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo e lipossolubilidade para atravessar a bicamada lipídica das membranas celulares pôr difusão passiva. Podemos dizer que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco melhor será seu processo de absorção, desde que ele esteja dissolvido no meio de absorção. O grau de lipossolubilidade ou hidrossolubilidade pode ser medido pelo coeficiente de partição óleo/água ou lipídeo/água, apresentado anteriormente.

Vários fatores podem alterar a solubilidade de um fármaco em seu local de absorção e, indiretamente, podem afetar este processo:

1. pH no local de absorção

Altera a solubilidade da substância, especialmente no TGI. O ácido acetilsalicílico (AAS) é um exemplo de fármaco relativamente insolúvel em meio ácido-gástrico.

Imagem de celular...desculpem a qualidade/meu dedo .

Imagem de celular...desculpem a qualidade/meu dedo .

2. Tamanho das partículas do fármaco

Fármacos administrados na forma de partículas de tamanho reduzido, em geral, dispersam-se mais rapidamente por toda a suprfície de contato para absorção, o que favorece a velocidade de dissolução e consequentemente o processo de absorção do fármaco, especialmente se este é limitado pela dissolução. As industrias vem utilizando amplamente pós micronizados (5,0 m m ou menor) em suas preparações sólidas. No entanto, algumas vezes o decréscimo no tamanho das partículas pode causar interferência no movimento das mesmas, trocas no potencial elétrico, impermeabilização de suas ligações por camadas moleculares de solvente e outras influências indesejáveis, acarretando aumento das propriedades hidrofóbicas. Nestes casos, pequenas partículas podem causar diminuição na velocidade de dissolução.

3. Forma cristalina ou amorfa

Muitas substâncias ativas podem existir naturalmente em diferentes formas cristalinas, propriedade conhecida como "polimorfismo" de "Polimorfos" (diferentes formas cristalinas). Diferentes fármacos também apresentam-se na natureza em forma não cristalina ou amorfa, a qual não possui forma definida e são por conseguinte irregulares em suas três dimensões.

O caráter amorfo ou cristalino causa diferenças na difração do raio X, densidade, ponto de fusão e o que interessa do ponto de vista farmacêutico na solubilidade e velocidade de dissolução. Desta forma, estes caracteres podem influenciar o processo de manipulação industrial, estabilidade química e mesmo sobre sua atividade biológica. Como exemplo, podemos citar a benzilpenicilina potássica ou sódica que é inativa na forma amorfa e ativa em sua forma cristalina.

A falta de coesão das moléculas de um composto em seu estado amorfo, normalmente, proporciona-lhe maior solubilidade que a estrutura cristalina, pois necessita-se menor energia para separá-las.

4. Hidratação

A forma cristalina pode existir em diferentes estados, graus de hidratação, solvatação. Quanto maior o grau de solvatação no cristal, menor será sua solubilidade e a velocidade de dissolução em solvente idêntico ao de solvatação das moléculas. Assim, as substâncias hidratadas tem menor velocidade de dissolução em água que as anidras. Quando o cristal solvatado é colocado em solvente diferente ao de solvatação da molécula, ocorre um aumento da solubilidade e velocidade de dissolução.

5. Modificações na forma química

Modificações na forma química dos fármacos podem influir em sua dissolução e, consequentemente, no processo de absorção. Formação de sais a partir de um fármaco, normalmente aumenta a solubilidade do mesmo. Sais sódicos e potássicos de ácidos orgânicos fracos e cloridratos de bases orgânicas fracas dissolvem-se muito mais facilmente que as respectivas bases e ácidos livres. Por exemplo, o fenobarbital sódico possui velocidade de absorção aproximadamente 800 vezes maior que a do fenobarbital puro.

A formação de éster, éteres e amidas com determinados fármacos pode modificar a solubilidade dos mesmos, sem interferir em suas propriedades farmacológicas, o que aumenta suas possibilidades de aplicação. Além de melhorar a solubilidade da substância, estas transformações podem também melhorar sua estabilidade, caracteres organolépticos e prolongar sua ação.

6. Adjuvantes Farmacotécnicos ou Forma Farmacêutica

A presença de adjuvantes nas diferentes formas farmacêuticas que veiculam as substâncias ativas, podem interferir na dissolução da mesma consequentemente em sua absorção. Diluentes, desintegrantes, aglutinantes, estabilizantes, lubrificantes, são exemplos destes adjuvantes. Nas formas farmacêuticas de uso oral tem-se a seguinte ordem de liberação da substância ativa para absorção:

Solução - Xarope – Suspensão – Pó - Cápsula

Ainda em relação às formas farmacêuticas de uso oral, as mais comumente usadas, devemos salientar também a diferença entre as sólidas(comprimidos) e as líquidas, no que se refere à etapa de desintegração .

Concentração do fármaco

A concentração do fármaco em seu local de absorção influencia diretamente sua velocidade de absorção. Fármacos administrados em soluções altamente concentradas são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em soluções de baixa concentração.

• Estabilidade Química

O fármaco deve ser estável no líquido do local de absorção para que esta ocorra sem problemas. Ex.: uma substância que não resista a pH ácido (1-2) não poderá ser administrada via oral, pois antes da absorção ela se desintegrará, exemplos: insulina e penicilina G.

• Peso Molecular (PM)

Peso molecular influi no tamanho e volume da molécula do fármaco, os quais devem ser compatíveis com a membrana a ser atravessada. Moléculas grandes e volumosas tem sempre dificuldade de atravessar membranas biológicas.

• Grau de ionização do fármaco:

Como já foi discutido o grau de ionização da substância ativa é um importante fator interferente no processo de transporte através de membranas e consequentemente no processo de absorção, principalmente ao considerar-se a via de administração oral.

De uma forma geral podemos dizer que, uma vez solúvel no local de absorção, o fármaco será melhor absorvido, quanto menor for seu grau de ionização. O grau de ionização de um eletrólito em solução aquosa é função do pH do meio e do pKa da substância. Num pH acima do pKa um composto ácido existe em solução principalmente na forma iônica e as bases na forma molecular. Para qualquer eletrólito fraco a fração ionizada, hidrossolúvel, é responsável pela difusão através dos meios aquosos (plasma, líquido intersticial, meio intracelular). Já a fração não ionizada (lipossolúvel), é a responsável pela difusão nos meios lipídicos.

De tudo isto desprende a importância do pKa do fármaco, pois é o que orienta, aliado ao pH do meio em que o fármaco se encontra, seu grau de ionização, ou seja, quanto este se apresenta na forma ionizada ou molecular, consequentemente mais ou menos lipossolúvel. Através destas características é possível o reconhecimento de seu perfil farmacocinético, processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

C. Ligados ao indivíduo (paciente)

A variabilidade biológica é um fator interferente da absorção e, consequentemente no efeito terapêutico dos fármacos; "ela desafia a mais precisa previsão físico-química".

Para os fármacos administrados por via oral, em formas farmacêuticas sólidas, como os comprimidos, podem ser citados fatores fisiológicos ligados ao TGI que influenciam no processo de absorção de fármacos.

Pessoal,não postem no tópico abaixo,por favor.

Irei reservar eles para postagens posteriores(pelo menos o resto de farmacocinética).

Desculpem a qualidade das fotos/texto.Tentei editar,colorir da melhor maneira possível.

Lembrando que ainda não terminei Farmacocinética .

Qualquer erro,mandem PM !

Abraços

Editado Março 29, 2013 às 23:14 por Johnn

[Brunobyof 330]

Farmacologia? hmm interessante. Legal a iniciativa John! Acompanharei

Você cursa farmácia ou o quê?

Tem farmacocinética nesse curso?

[Saintgraal 3462]

Opa

BOA NÃO

excelente iniciativa!

vou acompanhar, assim como faço com todos os tópicos daqui

[Johnn 5835]

Farmacologia? hmm interessante. Legal a iniciativa John! Acompanharei

Você cursa farmácia ou o quê?

Tem farmacocinética nesse curso?

Curso Medicina Veterinária,Bruno .

Vai ser exatamente sobre isso que irei falar no primeiro post.Porém,ainda não está muito avançado..

Opa

BOA NÃO

excelente iniciativa!

vou acompanhar, assim como faço com todos os tópicos daqui

Valeu,Saint

Editado Fevereiro 22, 2013 às 12:25 por Johnn

[lourensini 238]

Já dei uma curtida prévia. vamos ver o que vem pela frente.

Abraço (e valeu por contribuir com a área, capricha aí).

[Johnn 5835]

Já dei uma curtida prévia. vamos ver o que vem pela frente.

Abraço (e valeu por contribuir com a área, capricha aí).

Pode deixar,Louresini !

Ainda hoje posto a aula.

É que tenho provas essa semana,aí tá puxado hehe

Aliás,vocês querem que eu faça um tópico sobre as outras matérias ?

Nem todas se encaixam em assuntos voltados ao treino/nutrição...

[lourensini 238]

Eu fiz o Nutrition 101 para demonstrar o que se estuda em Nutrição que não tem nada a ver com nutrição per se.

Acredito que tu pode se focar nas fisiologias e bioquímicas, que são coisas que a gente trata muito mais por aqui.

[Johnn 5835]

Eu fiz o Nutrition 101 para demonstrar o que se estuda em Nutrição que não tem nada a ver com nutrição per se.

Acredito que tu pode se focar nas fisiologias e bioquímicas, que são coisas que a gente trata muito mais por aqui.

Vou fazer isso,então !

Semana de provas foi corrida.Logo que eu chegar em casa eu posto a primeira a aula,pessoal !

Abraços

[Hitch 727]

Tempos trás pensei em abrir um tópico como esse(não de descrever aula por aula, pois já sou formado), porém o tempo não deixa eu desenvolver do jeito que eu gostaria.

Então vou acompanhar aqui,

Abraço

Farmacologia? hmm interessante. Legal a iniciativa John! Acompanharei

Você cursa farmácia ou o quê?

Tem farmacocinética nesse curso?

Cara é pra ter, farmacologia geral aborda basicamente a farmacocinética/farmacodinâmica do medicamento.

[lourensini 238]

Caramba. Deu discussão.

John, estou fazendo farmacologia agora. Esse tópico será Muito útil, por isso gostaria que pudesse dar atenção à ele.

Eu não acho que um tópico precisa durar para sempre, mas quando é aberto, precisa conter alguma coisa.

AO postar, apenas edite o primeiro do início da página e a gente pede para o moderador deletar os demais, assim o tópico já começa na página com discussões.