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Fala galera, tava na página de semiologia e achei algo bem interessante que fala da puberdade a influencia de certas substancias presentes nos alimentos industrializados de hoje, os denominados desreguladores endócrinos. Desreguladores endócrinos e desenvolvimento puberal humano Luciana Pinto Valadares e Alessandra Christine Vieira Pfeilsticker Luciana Pinto Valadares – médica, especialista em Clinica Médica, residente de Endocrinologia, Hospital Universitário de Brasília, Universidade de Brasília, Brasília-DF, Brasil Alessandra Christine Vieira Pfeilsticker – médica, especialista em Clinica Médica, residente de Endocrinologia, Hospital Universitário de Brasília, Universidade de Brasília, Brasília-DF, Brasi [email protected] RESUMO Múltiplos fatores genéticos e ambientais influenciam o início da puberdade. Acredita-se que a melhora das condições nutricionais e de saúde pública sejam os principais fatores relacionados ao declínio na idade de início da puberdade observado ao longo do último século. No entanto, a exposição a compostos desreguladores endócrinos pode apresentar um papel nesse processo. Os desreguladores endócrinos são definidos como compostos exógenos que podem interferir no funcionamento do sistema endócrino humano ou de qualquer animal. No presente artigo, as autoras fazem uma revisão sobre os desreguladores endócrinos e seu papel no desenvolvimento puberal humano. Palavras-chave. Desreguladores endócrinos; puberdade; desenvolvimento puberal ABSTRACT Endocrine disruptors and human pubertal development Multiple genetic and environmental factors influence the onset of puberty. It is believed that better nutrition and public health are the main factors related to the earlier onset of puberty observed over the last century. Nonetheless, exposure to endocrine-disrupting compounds may also play a role in this process. Endocrine disruptors are defined as exogenous compounds that might interfere with the functioning of the animal and human endocrine systems. In this article, the authors review endocrine disruptors and their role in human pubertal development. Key words. Endocrine disruptors; puberty; pubertal development INTRODUÇÃO Dados epidemiológicos de diversas regiões do mundo mostram declínio progressivo na idade de início da puberdade, e alguns trabalhos também descrevem aumento na incidência de puberdade precoce.1 O fator desencadeante do desenvolvimento puberal mais precoce não está completamente estabelecido e, provavelmente, é decorrente de interação complexa entre fatores genéticos, endócrinos e ambientais. Acredita-se que a melhora das condições nutricionais e de saúde pública seja um dos principais fatores relacionados a essa mudança ao longo do século passado. Recentemente, os desreguladores endócrinos foram identificados como agentes possivelmente capazes de afetar o desenvolvimento puberal humano.2 O objetivo desse trabalho é fazer uma revisão sobre os compostos desreguladores endócrinos e sua influência no desenvolvimento puberal e reprodutivo humano. OS DESREGULADORES ENDÓCRINOS Os desreguladores endócrinos, também conhecidos como disruptores ou interferentes endócrinos, são substâncias químicas presentes no ambiente, naturais ou sintéticas, que podem interferir no funcionamento do sistema endócrino humano ou de outros animais e, com isso, afetar a saúde, o crescimento e a reprodução.1,2 O desenvolvimento de produtos químicos sintéticos cresceu exponencialmente com processo de industrialização no último século. Milhares de substâncias químicas são conhecidas em todo o mundo, sendo cerca de três mil produzidas em larga escala. Entre elas, numerosos compostos químicos têm comprovada atividade hormonal e podem atuar como desreguladores endócrinos.3 A maioria dos desreguladores endócrinos são produtos sintéticos utilizados por várias indústrias, como herbicidas, pesticidas, solventes, lubrificantes industriais, plásticos e plastificantes, como o bisfenol A e os ftalatos. Alguns desreguladores endócrinos são encontrados naturalmente nos alimentos, como é o caso dos fitoestrógenos, presente em diversos vegetais, que apresentam atividade estrogênica. Além de interferentes endócrinos, alguns compostos são carcinogênicos e acarretam ação deletéria nos sistemas nervoso e imunitário. Os desreguladores endócrinos acumulam-se no ambiente e podem ser transmitidos ao corpo humano através de água, ar, alimentos ou equipamentos usados em casa ou no ambiente do trabalho. Adicionalmente, podem ser transmitidos pela via placentária durante a gestação ou por meio de aleitamento materno.4 Uma das maiores fontes de exposição da população aos desreguladores endócrinos é pela ingestão de água ou alimentos contaminados. A exposição aos desreguladores endócrinos é ubíqua e inevitável e, na atualidade, há preocupação crescente em relação aos efeitos dessa exposição no desenvolvimento puberal e na fertilidade, com numerosas evidências as quais mostram que os desreguladores endócrinos podem contribuir para a ocorrência de puberdade precoce e infertilidade, dentre outros efeitos adversos.4 Os desreguladores endócrinos exercem seu efeito por diversos mecanismos: ligação ao receptor hormonal, ação direta nas vias de sinalização celular e neuroendócrina, supressão da síntese hormonal ou efeito tóxico direto em órgãos específicos. Podem atuar no sistema endócrino de maneira agonista ou antagonista e influenciar o desenvolvimento puberal por seu efeito estrogênico, antiestrogênico, androgênico, antiandrogênico ou por ação direta no GnRH. De acordo com o seu mecanismo de ação, os desreguladores endócrinos poderão levar ao desenvolvimento de puberdade precoce, puberdade atrasada ou distúrbios da diferenciação sexual.5 A classificação de alguns desreguladores endócrinos de acordo com o seu mecanismo de ação é mostrada no quadro. O tempo de exposição, a dose e o período de exposição serão importantes na determinação da disfunção apresentada, com efeitos adversos negativos mais intensos à medida que a dose e a duração da exposição aumentam. Além disso, a exposição durante fases críticas do desenvolvimento, como o período intrauterino e neonatal, será potencialmente mais deletéria e poderá trazer danos irreversíveis.4 As consequências podem não ser aparentes no momento da exposição e se manifestarem mais tardiamente na vida. DESREGULADORES ENDÓCRINOS NATURAIS Fitoestrógenos Os fitoestrógenos são dotados de atividade estrogênica relativamente fraca quando comparados ao estrogênio endógeno. Estão presentes em diversos produtos consumidos no dia-a-dia, especialmente a soja e seus derivados e a semente de linhaça. Apresentam efeito estrogênico quando consumidos em grande quantidade e antiestrogênico em baixas concentrações. Podem existir alguns riscos associados às alterações do estilo de vida e à mudança dos hábitos alimentares que levem à maior ingestão de alimentos contendo essas substâncias. O desenvolvimento de telarca precoce associado à dieta com consumo excessivo de soja e outros alimentos ricos em fitoestrógenos já foi descrito.6 Türkyılmaz e colaboradores também descreveram casos de telarca prematura após consumo excessivo de chá a base de Foeniculum vulgare, uma erva com propriedades estrogênicas, amplamente cultivada em algumas regiões da Ásia e da Europa, cujo chá é usado no tratamento de cólicas abdominais e flatulência de neonatos e crianças.7 DESREGULADORES ENDÓCRINOS SINTÉTICOS Dietilestilbestrol O dietilestilbestrol é um composto sintético com potente atividade estrogênica. Foi sintetizado em 1938 e usado de 1948 a 1970 por mulheres grávidas para evitar abortamento e promover o crescimento fetal. Estima-se que, somente nos Estados Unidos, pelo menos dois milhões de gestantes fizeram uso desse composto. No entanto, foi observada incidência de câncer de mama duas vezes maior nas mulheres expostas ao dietilestilbestrol. Além disso, foram observadas anormalidades do trato reprodutivo, infertilidade e aumento da incidência de câncer ovariano de células germinativas e de adenocarcinoma de células claras da vagina em meninas expostas ao dietilestilbestrol durante o desenvolvimento uterino. A exposição intrauterina no sexo masculino também está associada ao desenvolvimento de anormalidades do trato genitourinário e, possivelmente, a maior risco de infertilidade e câncer testicular.8 Estudos em cobaias mostram que a exposição ao dietilestilbestrol durante uma fase crítica do desenvolvimento resulta em alterações epigenéticas persistentes (isto é, alterações na expressão gênica) e maior incidência de tumores e malformações na prole das fêmeas com exposição pré-natal ao dietilestilbestrol. Em seres humanos, no entanto, a ocorrência de malformações na prole das mulheres com história de exposição pré-natal ao dietilestilbestrol não está comprovada.8 A fabricação e a comercialização do dietilestilbestrol estão proibidas desde 1997. Bisfenol A O bisfenol A é extensamente usado na produção de plásticos, em particular os policarbonatos e resinas epóxi, e na composição de material odontológico selante. Está presente no revestimento de latas de conservas e frascos de alimentos, incluindo-se garrafas de água mineral e mamadeiras para bebês. Resíduos do bisfenol A podem ser encontrados em alguns alimentos devido à sua migração das embalagens. Essa liberação é ainda mais acentuada por processos como o congelamento e o aquecimento do plástico.9 A exposição ao bisfenol A ocorre principalmente pela ingestão de alimentos contaminados. Calafat e colaboradores detectaram a presença de bisfenol A na urina de 92,6% de um total de 2.517 indivíduos norte-americanos com idade igual ou superior a seis anos que foram estudados, o que demonstra a ampla exposição ao composto.10 O bisfenol A apresenta atividade estrogênica e estudos em animais mostram que a exposição ao bisfenol A em fases precoces do desenvolvimento apresenta diversos efeitos adversos, como alteração na formação de órgãos do sistema reprodutivo, além de efeitos neurocomportamentais.11 Alguns estudos sugerem ainda que a exposição ao bisfenol A em fases precoces da vida está associada a maior incidência de câncer de mama. Em outro trabalho, também foi observada associação entre concentração urinária elevada de bisfenol A, o que reflete exposição elevada, com maior prevalência de doença cardiovascular, diabetes e alterações hepáticas (elevação da gamaglutamiltransferase, desidrogenase lática e fosfatase alcalina).12 No entanto, a reprodução desses dados é necessária para a confirmação dos achados e para propiciar evidência de relação causa-efeito. O Canadá foi o primeiro país, em 2009, a proibir embalagens de plásticos fabricadas com bisfenol A rígido. Desde então, diversos outros países estão restringindo a utilização do bisfenol A nas embalagens alimentícias. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) determinou a proibição da fabricação e da comercialização de mamadeiras fabricadas com bisfenol A a partir de janeiro de 2012 (RDC 41/2011). Ftalatos Os ftalatos são um grupo de compostos químicos usados como amaciantes plásticos e com agentes solubilizantes ou estabilizantes. As fontes de exposição aos ftalatos são numerosas e incluem embalagens de alimentos, plásticos, brinquedos e borrachas escolares, tintas, cosméticos e produtos de higiene pessoal. A exposição pode ocorrer por ingestão, inalação ou contato com a derme. Equipamentos médicos podem conter ftalatos em sua composição, e exposição elevada foi descrita em neonatos em unidades de medicina intensiva.13 Os ftalatos são dotados de propriedades antiandrogênicas e podem estar envolvidos em alterações reprodutivas em seres humanos. Os níveis maternos de ftalatos estão associados à ocorrência de hipospádia, alterações na descida testicular e redução da distância anogenital em fetos do sexo masculino.14 Um estudo realizado em Porto Rico descreve a ocorrência de concentrações séricas elevadas de ftalatos e seus metabólitos em meninas com telarca prematura, em comparação ao grupo de controle, sugerindo uma possível associação entre a exposição aos plastificantes e o desenvolvimento mamário precoce.15 Recentemente foi descrita associação entre concentrações urinárias elevadas de ftalatos e a ocorrência de pubarca atrasada em meninas dinamarquesas saudáveis, sugerindo a ação antiandrogênica dos ftalatos no nível da exposição. Nesse estudo, no entanto, a exposição aos ftalatos não se associou à idade do desenvolvimento mamário.16 Poluentes orgânicos persistentes Os poluentes orgânicos persistentes são compostos lipofílicos com meia-vida prolongada, resistentes à degradação e com capacidade de bioacumulação em pessoas e animais. Por sua estabilidade, acabam se perpetuando na cadeia alimentar, sendo transportados a grandes distâncias a partir do seu sítio original, até mesmo para regiões onde nunca foram usados. Os poluentes orgânicos persistentes incluem as bifenilas policloradas (PCBs), os pesticidas organoclorados, como o diclorodifeniltricloroetano (DDT) e seus metabólitos, dentre outros agrotóxicos e compostos químicos industriais. O DDT é um pesticida que foi amplamente usado aproximadamente de 1950 a 1960 e, ainda hoje, é utilizado em alguns países em desenvolvimento. Tem ação estrogênica, e seu metabólito diclorodifenildicloroetileno ou DDE tem ação antiandrogênica in vitro e in vivo. O DDT tem meia-vida de aproximadamente sete anos e o DDE, meia-vida ainda mais prolongada. Os primeiros efeitos adversos desses compostos foram descritos após acidentes industriais ou exposições ocupacionais. Na década de 1980, após um acidente industrial que resultou na contaminação de um lago da Flórida com DDT, foram descritas diversas anormalidades do trato reprodutivo de jacarés, como alterações gonadais, redução das concentrações de testosterona e do comprimento do falo, em associação às concentrações séricas elevadas do pesticida.17 Em seres humanos, diversos estudos relacionam o DDT a elevado número de anormalidades do desenvolvimento puberal. Vasiliu e colaboradores observaram a ocorrência de menarca um ano mais cedo em meninas com exposição à doses elevadas do DDT-DDE durante o período intrauterino.18 Um estudo belga demonstrou prevalência oitenta vezes maior de puberdade precoce, em associação a níveis séricos de DDT significativamente maiores, nas crianças imigrantes de países em desenvolvimento em comparação à população belga nativa.19 Além disso, a exposição ao DDT antes da puberdade parece estar relacionada a maior risco de câncer de mama na idade adulta.20 No sexo masculino, o diclorodifeniltricloroetano não teve efeito negativo na puberdade. Entretanto, efeitos negativos na qualidade do esperma, tais como diminuição do percentual de espermatozoides móveis e redução na contagem dos espermatozoides foram descritos.21 Um estudo brasileiro recente descreve ainda maior prevalência de micropênis, em pacientes do interior da Paraíba, em associação à exposição pré-natal ao DDT, o que sugere ser a contaminação fetal um fator de risco para malformações da genitália externa masculina, em especial para a ocorrência de micropênis.22 As PCBs são compostos organoclorados sintéticos com alta estabilidade química e térmica e foram usados na produção de isolantes termoelétricos como capacitores e transformadores elétricos, fluidos hidráulicos, resinas plastificantes, óleos lubrificantes e pesticidas. Caracteristicamente sua persistência no ambiente é estimada em torno de quarenta anos. O mecanismo de ação das PCBs ainda não está completamente esclarecido. Alguns subtipos apresentam atividade estrogênica. A exposição às PCBs foi associada a atraso puberal e à redução do volume testicular e do comprimento do pênis em meninos.23 Embora alguns estudos não tenham mostrado nenhuma relação entre a exposição intrauterina ou pós-natal às PCBs e o desenvolvimento puberal feminino, alguns autores observaram a ocorrência de menarca mais precoce nas meninas expostas a certos subtipos de PCBs.24 Em decorrência da sua toxicidade e permanência prolongada no ambiente, a utilização das PCBs e dos pesticidas organoclorados, como o diclorodifeniltricloroetano, foi banida em diversos países a partir da década de 1970. No entanto, o DDT ainda é usado em alguns países em desenvolvimento no combate ao vetor da malária. Devido a sua persistência ambiental, as PCBs e o DDT ainda continuarão a contaminar os seres humanos por muitos anos. CONSIDERAÇÕES FINAIS Diversos compostos químicos podem interferir no funcionamento do sistema endócrino, o que ocasiona efeitos indesejáveis no desenvolvimento puberal e no sistema reprodutivo. Uma única substância pode resultar em múltiplas disfunções endócrinas por meio de vários mecanismos. Alguns desreguladores endócrinos atuam como agonista e outros como antagonista, e o efeito combinatório da exposição é difícil de prever. A duração da exposição, a dose e, em especial, o período da exposição, serão importantes na determinação da disfunção apresentada. Estudos adicionais são necessários para esclarecer com mais clareza os mecanismos pelos quais os desreguladores endócrinos exercem seus efeitos, os fatores de suscetibilidade individual, os estádios do desenvolvimento mais sensíveis à exposição bem como para fornecer dados sobre as fontes, os níveis seguros de exposição e os caminhos para o gerenciamento do risco. REFERÊNCIAS 1. 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