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Farmacocinética e farmacodinâmica dos ésteres em veículo oleoso: Efeitos do éster, local e volume da injeção. © Eric Potratz, Todos os direitos reservados Traduzido, adaptado e complementado por Hitch Variações químicas na cadeia lateral éster são importantes na farmacocinética de ésteres de andrógenos em veículo oleoso. O propionato é um éster curto de testosterona (três carbonos alifáticos¹) que tem distintamente menor duração de ação do que os ésteres com cadeias laterais mais longas (sete ou oito átomos de carbono). Mudanças mais sutis na estrutura éster da cadeia lateral não têm mostrado alterações clínicas significativas na farmacocinética em humanos, porque a substituição de uma cadeia lateral alifática linear de sete átomos de carbono (enantato) quer seja com um anel saturado, ciclizado, com uma cadeia de sete carbonos alifáticos (ciclo-hexanocarboxilato) ou linear, com uma cadeia de oito carbonos alifáticos (cipionato) resultou em uma cinética praticamente inalterada (2, 4-6, 12, 15). Undecanoato de Testosterona: Enantato de testosterona (TE) ou cipionato de testosterona (TC), injetados por via intramuscular, são as preparações de andrógenos mais comumente usadas ​​com meias-vidas terminais de 7-12 dias. Os estudos de farmacocinética indicam que as principais limitações de TE e TC incluem níveis relativamente altos de pico e duração limitada dos níveis de T dentro da faixa normal após a aplicação (cerca de 2 semanas). A principal desvantagem de TE e TC com relação a preparações de ação longa é a estabilidade dos níveis plasmáticos. Undecanoato de testosterona (UT, 17-hidroxi-4-androsten-3-ona undecanoato) é um composto alifático, que contém um éster de ácido graxo insaturado na 17β-posição. Em ampolas contendo 250 mg do éster em 2 ml de óleo a administração de 500 ou 1000 mg mostra uma meia-vida terminal de eliminação de 18-23 dias (4, 10, 15, 17). Maiores variações na cadeia lateral éster, de modo a aumentar o comprimento da cadeia e/ou estruturas de anéis aromáticos influencia mais significativamente a farmacocinética do composto. O éster hexoxi-fenilpropionato de nandrolona tem melhores propriedades de depósito, com um perfil de liberação prolongada e retardada, em comparação com o decanoato (cadeia alifática com 10 carbonos). Outro estudo indica o éster decanoato (cadeia alifática com 10 carbonos) tem melhores propriedades de depósito do que uma cadeia de nove carbonos, incluindo um anel aromático. Uma vez que o veiculo (óleo de amendoim) foi mantido durante este último estudo e por conta da observação experimental de que o veiculo oleoso influencia na reação local, bem como a farmacocinética dos ésteres de andrógenos, estas conclusões podem ser extrapoladas para outras preparações que contem um veiculo oleoso de origem vegetal, porém com cautela (2, 7, 13, 14, 16). Nandrolona: Decanoato de Nandrolona (ND): Fenilpropionato de Nandrolona (NPP): Hexoxi-fenilpropionato de Nandrolona: Além da cadeia lateral éster, o local de aplicação e o volume a ser aplicado também podem influenciar sistematicamente nos níveis sanguíneos após a injeção intramuscular de compostos oleosos. O local da aplicação pode ser importante por conta da diferença na composição do tecido e do fluxo sanguíneo da região. Injeções de compostos oleosos por via “IM”, na maioria das vezes pode ser melhor denominado como intermuscular ou intralipomatous². O primeiro refere-se à tendência do veículo oleoso de se distribuir ao longo dos planos fásciais intermusculares, enquanto que o último depende da quantidade de tecido adiposo no local da injeção (incluindo as diferenças sistemáticas de gênero) juntamente com a geometria da agulha e da anatomia da injeção. A deposição de um maior volume de veiculo nas injeções intralipomatous pode explicar a cinética mais lenta de liberação do decanoato de nandrolona na região glútea, bem como as diferenças em relação à aplicação no deltoide, que tem um teor de tecido adiposo bem mais baixo (1, 13). Há um aumento rápido e proporcional à dose nos níveis de nandrolona após a aplicação única de 50-150 mg de ND por via IM em homens jovens saudáveis, onde o nível sérico de nandrolona atingiu o pico 2-3 d após a injeção. Posteriormente, os níveis de nandrolona diminuíram, mas ainda foram mensurados 32 d após a dose em aproximadamente metade dos pacientes do grupo de 50 mg e em todos os pacientes dos grupos de 100 e 150 mg. A meia-vida variou de 7,1 dias - 11,8 dias. Além disso, os metabólitos urinários 19-NA e / ou 19-NE eram detectáveis ​​por até 6 meses após a injeção de 100 e 150 mg em uma proporção significativa dos indivíduos (2). Vale ressaltar que a recuperação do eixo HPT irá depender principalmente da dose e da duração da exposição ao EA. Após uma única aplicação de 100 mg de NPP, a recuperação leva ≥ 10 dias. Após a mesma dose de ND, a recuperação tem ≥ 15 dias. Observe que esta recuperação é uma estimativa levando em consideração uma única aplicação com uma dose de apenas 100 mg, com 200 mg ou mais em uma exposição mais prolongada a recuperação é muito mais lenta (3, 8). Os perfis de concentração média no soro para a nandrolona após única injeção de 50,100 e 150 mg de decanoato de nandrolona em 1 ml de óleo de amendoim no músculo glúteo em homens saudáveis. Nandrolona exibe um perfil farmacocinético chamado de “flip-flop”, que significa que a fase ascendente da curva representa a disposição de nandrolona e a parte descendente da curva representa o processo de limitação da taxa de liberação de decanoato de nandrolona a partir do músculo para a circulação geral. A meia-vida na fase descendente da curva é uma estimativa da semi-vida de absorção ao invés da semi-vida de eliminação. (2) No presente estudo, 23 homens saudáveis ​​foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos que receberam uma dose única de 100 mg de ésteres de nandrolona: Grupo 1- Fenilpropionato de nandrolona em 4 ml de óleo de amendoim aplicados no glúteo; Grupo 2 - Decanoato de nandrolona em 4 ml de óleo de amendoim aplicados no glúteo; Grupo 3 - Decanoato de nandrolona em 1 ml de óleo de amendoim aplicado no glúteo; Grupo 4 - Decanoato de nandrolona em 1 ml de óleo de amendoim aplicado no deltoide. A biodisponibilidade absoluta foi mais elevada após aplicação de uma dose única de 100 mg de decanoato de nandrolona em 1 ml de óleo de amendoim no músculo glúteo (73%) do que nos outros três grupos (53-56%) (8). No que diz respeito às concentrações sanguíneas, índices farmacodinâmicos refletindo a inibição induzida pelos andrógenos no eixo HPT, como por exemplo, a testosterona sérica e concentrações de inibina³, também são influenciadas sistematicamente por estes fatores. Concentrações de testosterona e inibina representam marcadores endógenos eficazes para avaliar a secreção de gonadotrofinas (LH e FSH) pela pituitária. Isso reflete o fato fisiológico que o LH hipofisário age exclusivamente em células de Leydig testiculares, devido à expressão única de receptores de LH na superfície da membrana destas células. Da mesma forma, o FSH hipofisário atua exclusivamente nas células de Sertoli testiculares, que possuem receptores de FSH exclusivos expressos sobre a superfície de suas membranas celulares. A inibina é secretada nas células de Sertoli e promove feedback negativo na produção/liberação de FSH pela hipófise. Como resultado, os níveis sanguíneos destes dois hormônios (testosterona e inibina) são indicadores de bioensaios integrados úteis para avaliar a secreção de gonadotrofinas pela pituitária. Estes dois índices farmacodinâmicos mostram distinções fisiológicas significativas entre os ésteres e os efeitos do local e volume a serem aplicados (8, 9, 11). A variabilidade farmacodinâmica das concentrações plasmáticas de testosterona e inibina é consequência da variabilidade entre os ésteres, local e volume das injeções de nandrolona. Os ésteres de andrógenos são frequentemente utilizados por via injeções IM, tendo como veículo um óleo de origem vegetal. As aplicações IM proporcionam uma liberação sustentada do andrógeno para a circulação e continuam sendo a principal via utilizada na terapia de reposição hormonal. Estudos experimentais sugerem que as taxas de absorção são previstas pelos coeficientes de partição óleo / água (ou hidrofobicidade) e que o veículo oleoso é absorvido mais lentamente do que o éster do andrógeno, com liberação gradual para o fluido extracelular, em que os ésteres são rapidamente hidrolisados ​​para liberar o esteroide ativo. Como foi mostrado acima, outros fatores podem influenciar as concentrações plasmáticas dos esteroides, que incluem: a composição química do éster da cadeia lateral (a hidrofobicidade e o impedimento estérico da hidrólise), bem como fatores relacionados a aplicação (técnica, profundidade, local e o volume). Referências: Al-Hindawi MK, James KC, Nicholls PJ. Influence of solvent on the availability of testosterone propionate from oily, intramuscular injections in the rat. J Pharm Pharmacol 1987;39(2):90-5. Influence of solvent on the availability o... [J Pharm Pharmacol. 1987] - PubMed - NCBI Bagchus WM, Smeets JMW, Verheul HAM, De Jager-Van Der Veen SM, Port A, Geurts TBP. Pharmacokinetic Evaluation of Three Different Intramuscular Doses of Nandrolone Decanoate: Analysis of Serum and Urine Samples in Healthy Men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2624-30. 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