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Fala galera, resolvi compartilhar com vocês esse artigo desse grande médico Dr. Victor Sorrentino. Espero que ele seja útil a todos vocês. Boa leitura! ASPARTAME: Um veneno vendido livremente! É impressionante como os produtos vão sendo colocados no mercado sem o mínimo de critério e, pior ainda, com apelos que iludem as pessoas em busca de uma vida mais saudável. Se por um lado a população em geral está sensivelmente propensa a “cair” nestas armadilhas, fico realmente pasmo ao recordar inclusive professores universitários que eu pessoalmente tive “jogarem” informações completamente descabidas e sem o mínimo de raciocínio crítico a respeito da hábitos alimentares. Como se não bastasse, ainda continuo ouvindo de pacientes com freqüência, que foram recomendados por seus médicos ou nutricionistas a preferir produtos como o Aspartame por ser um adoçante saudável! Mas compreendo o que realmente acontece. Eu como médico, nunca tive uma aula sequer sobre Nutrologia, o que considero um verdadeiro absurdo, uma vez que o alimento é a medicação que usamos diariamente e atualmente sabemos que influenciam em absolutamente todos os sistemas e doenças do corpo humano. Além disso, quem trabalha com esta área, ou está realizando um trabalho de ponta, pesquisando semanalmente através de estudos científicos recentes e se atualizando constantemente, está com toda certeza se baseando em muitos conceitos obsoletos infelizmente. Esta área da saúde avança com uma velocidade tão absurda que até a pirâmide de todo conhecimento alimentar que se conhecia até então, foi modificada nos últimos anos, alterando completamente o modo de pensar da base realmente da nutrologia. Mas vamos falar então sobre o que me propus desta vez, o Aspartame. Aspartame é o nome técnico da substância adoçante que está sob as marcas NutraSweet, Equipare, Spoonful, e Equal Measure (no Brasil em produtos como o Zerocal, Finn – NT). Foi descoberto por acaso em 1965 quando James Schlatter, um químico da Companhia G D Searle, quando pesquisava uma droga anti-úlcera. - 1950: foi introduzido no mercado americano. - 1958: Sacarina & Ciclamato foram reconhecidos como seguros para a saúde - 1969: Banido do mercado pelo FDA (provocou câncer de bexiga em ratos)Aí sucederam-se uma série de jogadas da indústria alimentícia/farmacêutica para que ele fosse sendo comprado e mudado seu nome, mas o lobby todo é obscuro.De 1980 a 1985 o Dr. Ralph Walton revisou 166 artigos sobre Aspartame. Dos 74 financiados pela Searle (indústria que comercializava o mesmo), todos confirmaram sua segurança. Dos 92 não financiados pela Searle, 91 confirmaram efeitos colaterais. E isso, meus amigos, acontece com uma gama imensa de medicamentos colocados no mercado, onde os estudos são patrocinados pelas indústrias farmacêuticas que os desenvolvem.O Aspartame foi aprovado para produtos secos em 1981 e para bebidas carbonatadas em 1983. Foi originalmente aprovado para os secos em 26 de julho de 1974, mas objeções ajuizadas pelo pesquisador em neurociências Dr. John W. Olney e pelo advogado dos consumidores James Turner em agosto de 1974 como também investigações de pesquisa da G.D. Searle levaram o Departamento de Administração de Drogas e Alimentos Americano (FDA) a colocar a aprovação do aspartame sob apreciação (5 de dezembro de 1974). Em 1985, a Monsanto (indústria que comercializa os mais controversos agrotóxicos pelo mundo) comprou a G.D. Searle e transformou a Searle Produtos Farmacêuticos e a Companhia NutraSweet como subsidiárias separadas. Bom, mas já em 1988, o Aspartame respondia há 80% das reclamações feitas ao FDA sobre aditivos alimentares (parece brincadeira mas não é). Muitas destas reações são muito sérias, pois inclui ataques apoplécticos e morte. Entre os 90 diferentes sintomas documentados em relatos onde se incrimina o aspartame temos: dores de cabeça e enxaquecas, vertigem, ataques apoplécticos, dormência, entorpecimento, espasmos musculares, ganho de peso, erupções cutâneas, depressão, fadiga, irritabilidade, taquicardia, insônia, problemas visuais, perda auditiva, palpitação cardíaca, dificuldades respiratórias, ataques de ansiedade, prejuízos na fala, redução da capacidade gustativa, zumbido, vertigem, perda de memória, lesões hepáticas (no fígado), comportamento agressivo, tendências suicidas e dor articular. De acordo com os pesquisadores e médicos que estudaram os efeitos adversos do aspartame, as seguintes enfermidades crônicas podem ser ativadas ou pioradas pela ingestão de aspartame: tumores cerebrais, esclerose múltipla, epilepsia, síndrome de fadiga crônica, doença de Parkinson, Alzheimer, retardo mental, linfoma, defeitos de nascimento, fibromialgia, e diabete. O aspartame é composto de três substâncias químicas: ácido aspártico, fenilalanina, e metanol. O livro “Prescription for Nutritional Healing”, de James e Phyllis Balch, lista o aspartame na categoria de “veneno químico”. Como você vai ver, isto é exatamente o que ele é. E Qual é a composição do Aspartame? 1- Ácido Aspártico (40 por cento de aspartame) 2-Fenilalanina (50 por cento de aspartame) 3- Metanol (álcool de madeira – veneno) (10 por cento de aspartame) 4-Diketopiperazine(DKP) ÁCIDO ASPÁRTICO Dr. Russell L. Blaylock (maior autoridade mundial em excitotoxinas), um professor de neurocirurgia da Universidade Médica do Mississippi, recentemente publicou um livro detalhando por completo o dano que pode ser originado pela ingestão excessiva de ácido aspártico do aspartame. Blaylock faz uso de quase 500 referências científicas para mostrar como o excesso aminoácidos excitatórios livres no sangue como o ácido aspártico e o ácido glutâmico (mais ou menos 99 por cento de glutamato monossódico (MSG) é ácido glutâmico (em produtos da empresa Ajinomoto, por exemplo, ou condimento de restaurantes chineses, NT) em nossa provisão alimentar podem causar desordens neurológicas crônicas sérias e uma miríade de outros sintomas agudos. Como o aspartato e o glutamato causam dano? O aspartato e o glutamato agem como neurotransmissores no cérebro facilitando a transmissão de informações de neurônio para neurônio. O excesso de aspartato e glutamato no cérebro tem a capacidade de matar neurônios por permitir demasiada afluência de cálcio para dentro dessas células. Essa afluência propicia a um excesso de radicais livres, que matam essas células. O dano à célula neuronal que pode ser causado por excesso de aspartato e glutamato é o motivo pelo qual tais substâncias são chamadas de “excitotoxinas”. Eles “excitam” ou estimulam as células neuronais até a morte. O ácido aspártico é um aminoácido. Ingerido em sua livre forma (não ligado à proteína), essa substância eleva significativamente os níveis de aspartato e glutamato no sangue e o excesso de aspartato e glutamato no plasma sangüíneo logo após a ingestão de aspartame ou produtos com ácido glutâmico livre (percussor do glutamato) elevam esses neurotransmissores em certas áreas do cérebro. A barreira sangue/cérebro (BHC – barreira hemato-cefálica), que normalmente protege o cérebro de excesso de glutamato e aspartato, como também de outras toxinas, apresenta as seguintes características prejudiciais: 1- não está completamente desenvolvida durante a infância; 2- não protege completamente todas as áreas do cérebro; 3- é danificada por condições numerosas crônicas e agudas; 4- permite a “infliltração” de glutamato e aspartato em excesso no cérebro até quando intacto. O excesso de glutamato e aspartato lentamente começa a destruir neurônios. A grande maioria (75 por cento ou mais) de células neuronais em uma área particular do cérebro são mortas antes de quaisquer sintomas clínicos de uma enfermidade crônica serem percebidos. Algumas das muitas enfermidades crônicas em que foi demonstrado haver relação com a prolongada exposição à aminoácidos excitatórios: • Esclerose múltipla (MS) • ELA (Esclerose lateral amiotrófica) • Perda de memória • Problemas hormonais • Perdas auditivas • Epilepsia • Doença do Alzheimer • Doença de Parkinson • Hipoglicemia • AIDS • Demência • Lesões de cérebro • Desordens Neuro-endócrinas O risco para bebês, crianças, mulheres grávidas, indivíduos de idade avançada e pessoas com problemas crônicos de saúde com o contato com excitotoxinas é grande. Até a Federação de Sociedades Americanas para Biologia Experimental (FASEB), que normalmente ameniza tais problemas e segue as diretrizes do FDA, recentemente declarou: ”É prudente evitar o uso de suplementos dietéticos de ácido L-glutâmico por mulheres grávidas, bebês, e crianças. A existência de evidências da ocorrência de potenciais respostas endócrinas, isto é, elevação de cortisóis e prolactina, e respostas diferentes entre homens e mulheres, também sugerem um vínculo neuro-endócrino, de modo que a suplementação de ácido L-glutâmico deveria ser evitada por mulheres em idade de parto e indivíduos com desordens afetivas.” O ácido aspártico do aspartame tem os mesmos efeitos danosos no corpo do ácido glutâmico. O mecanismo exato das reações agudas devido ao excesso de glutamato e aspartato “livres” ainda é tema de pesquisas. Como foi informado ao FDA, essas reações incluem: • Dores de cabeça e enxaquecas • Náuseas • Dores abdominais • Fadiga (entrada de glicose de quarteirões suficiente em cérebro) • Distúrbios de sono • Distúrbios visuais • Ataques de ansiedade • Depressão • Asma * Distúrbios de memória e equilíbrio (Kilburn 1987) * Distúrbios de fertilidade (Taskinen 1999) * Problemas dermatológicos (Poietti 2002) Uma queixa comum das pessoas que sofrem do efeito do aspartame é a perda de memória. Ironicamente, em 1987, G.D. Searle, o fabricante de aspartame, empreendeu uma pesquisa por uma droga que combatesse a perda de memória causada pela ação danosa de aminoácidos excitatórios. Blaylock é um de muitos cientistas e médicos que estão preocupados com esse tipo de lesão originada pela ingestão de aspartame e MSG. Um dos muitos peritos que alertaram contra o dano causado pelo aspartato e pelo glutamato é Adrienne Samuels, Ph.D., um psicólogo experimental especializado em projetos de pesquisa. Outro é Olney (citado anteriormente), um professor do departamento de psiquiatria, da Escola de Medicina, Universidade de Washington, um neuro-cientista e pesquisador, e um dos pioneiros mundiais em citações sobre excitotoxinas. (Ele informou à Searle em 1971 que o ácido aspártico produzia falhas nos cérebros de ratos.) FENILALANINA Fenilalanina é um aminoácido normalmente encontrado no cérebro. Pessoas com uma desordem genética – fenilcetonúria (FCU) não conseguem metabolizar a fenilalanina. Isso incorre em níveis perigosamente altos de fenilalanina no cérebro (às vezes letal). Foi demonstrado que ao se ingerir aspartame, especialmente junto com carboidratos, é possível se elevar a fenilalanina a níveis excessivos, no cérebro, mesmo em pessoas que não têm FCU. Isto não é só uma teoria, muitas pessoas que ingeriram grandes quantias de aspartame, por um longo período de tempo e não tinham FCU, mostraram ter níveis excessivos de fenilalanina no sangue. Os níveis excessivos de fenilalanina no sistema nervoso central podem reduzir os níveis de serotonina no cérebro, levando à desordens afetivas como a depressão. Foi demonstrado em testes com humanos que os níveis no sangue de fenilalanina foram significativamente aumentados em indivíduos que usam o aspartame cronicamente. Até um uso único de aspartame eleva os níveis de fenilalanina no sangue. Em seu testemunho ante ao Congresso dos Estados Unidos, Dr. Louis J. Elsas demonstrou que os elevados níveis sangüíneos de fenilalanina podem se concentrar em partes do cérebro e é especialmente perigoso para crianças e fetos. Ele também relatou que a fenilalanina é metabolizada muito mais eficientemente por roedores do que por humanos. Um relato a respeito de um caso de níveis extremamente altos de fenilalanina originado pelo aspartame foi recentemente publicado no “Wednesday Journal” em um artigo titulado “O Pesadelo do Aspartame”. John Cook começou a beber seis a oito drinks dietéticos todos os dias. Seus sintomas iniciaram com perda de memória e enxaqueca freqüentes. Ele começou a necessitar de mais bebidas adoçadas por esse edulcorante. Sua condição deteriorou tanto que ele experimentou amplas variações de humor com violentas crises de agressividade. Embora ele não sofresse de FCU, um exame de sangue revelou um nível de fenilalanina de 80 mg/dl. Ficou demonstrado que houve alteração nas funções cerebrais e dano cérebral. Após ele abandonar o uso de aspartame, seus sintomas tiveram uma dramática melhora. Como Blaylock assinala em seu livro, os primeiros estudos que examinaram a ação da fenilalanina no cérebro foram imperfeitos. Os investigadores que aferiram determinadas regiões do cérebro, e não apenas a média de concentração encefálica, registraram significativas elevações nos níveis de fenilalanina. Especificamente o hipotálamo, o bulbo, e o corpo estriado, foram as áreas do cérebro que tiveram os maiores aumentos em fenilalanina. Blaylock prossegue em suas considerações, entendendo que essa formação excessiva de fenilalanina no cérebro pode originar quadros de esquizofrenia ou abrir uma suscetibilidade para ataques apoplécticos. O uso à longo prazo, excessivo, de aspartame pode, portanto, proporcionar um impulso para vendas de drogas do grupo ISRS (inibidores seletivos de recaptação de serotonina) como o Prozac (e todos os seus assemelhados) e também drogas para controlar esquizofrenia e ataques apoplécticos. METANOL O Metanol (álcool de madeira) é um veneno mortal. Algumas pessoas podem se lembrar do metanol como o veneno que levava alguns bêbados de rua à cegueira ou até mesmo à morte! O metanol é gradualmente lançado no intestino delgado quando o grupo metil do aspartame se encontra com a enzima quimiotripsina. A absorção de metanol no corpo é consideravelmente acelerada quando metanol livre é ingerido. Metanol livre é criado a partir do aspartame quando o mesmo for aquecido acima da temperatura de 30°C. Isto acontece quando um produto que contém aspartame for impropriamente armazenado ou quando for aquecido (por exemplo, como parte de um produto que necessita de algum tipo de cozimento). O metanol se degrada em ácido fórmico e formaldeído no corpo. O formaldeído é um neuro-tóxico mortal. Uma avaliação do EPA (Enviroment Protect Agency – agência americana de proteção do meio ambiente) sobre o metanol relata: “é considerado um veneno cumulativo devido à baixa taxa de excreção, uma vez absorvido. No corpo, metanol é oxidado em formaldeído e ácido fórmico; ambos esses metabólitos são tóxicos.” Eles recomendam um limite de consumo de 7.8 mg/dia. Um litro de uma bebida adoçada com aspartame contém mais ou menos 56 mg de metanol. Os grandes usuários de produtos que contém aspartame consomem algo em torno de 250 mg de metanol diariamente ou 32 vezes o valor limite do EPA. Os sintomas do envenenamento com metanol incluem: enxaquecas, zumbido, vertigem, náusea, perturbações gastrintestinais, debilidade, vertigem, frios, lapsos de memória, entorpecimento e dores nas extremidades, perturbações de comportamento, e neurite. Os problemas mais bem conhecidos do envenenamento por metanol incluem problemas visuais, inclusive vista nublada, redução progressiva do campo visual, visão borrada, visual obscura, dano de retina, e cegueira. O formaldeído é um conhecido carcinógeno, além de provocar dano à retina, pode interferir com a replicação do DNA e causar defeitos congênitos. Devido à falta de um par de enzimas, os humanos são muitas vezes mais sensíveis aos efeitos tóxicos do metanol do que animais. Por isso, os testes com aspartame ou metanol em animais de laboratório não refletem os riscos para os humanos. Como foi assinalado pelo Dr. Woodrow C. Monte, diretor do laboratório de ciência da comida e nutrição da Universidade do Estado do Arizona, “não existe nenhum estudo em humanos ou mamíferos para avaliar o possível ação mutagênica, teratogênica ou carcinógena da administração crônica desse álcool.” Ele estava tão preocupado sobre os assuntos de segurança não resolvido que ele ajuizou um processo no FDA solicitando uma audiência para tratar estes assuntos. Ele solicitou ao FDA “reduzir a velocidade na liberação desses refrigerantes pelo prazo tão longo quanto fosse necessário para elucidar algumas importantes questões. Não é justo que o FDA esteja deixando a carga do excesso de provas nos poucos que como nós estão preocupados e têm recursos limitados. Vocês devem se lembrar que são a última defesa do povo americano. Uma vez que vocês permitem o uso (do aspartame) não existe literalmente nada que eu ou meus colegas possamos fazer para inverter o curso das coisas. O aspartame então se juntará à sacarina, outros agentes edulcorantes, e nem Deus saberá quantas outras combinações questionáveis possíveis poderão insultar a constituição humana com a aprovação governamental”. Logo após isso, o Comissário do FDA, Arthur Descasca Fenos, Jr., aprovou o uso de aspartame nas bebidas carbonatadas. Ele então solicitou uma posição do setor de relações públicas da G.D. Searle. Tem sido assinalado que alguns sucos de fruta e bebidas alcoólicos contêm quantias pequenas de metanol. É importante lembrar, porém, que o metanol nunca aparece só. Nesses casos o etanol está presente, e normalmente em quantias muito mais altas. O etanol é um antídoto para a toxicidade do metanol nos humanos. Para as tropas americanas da batalha “Tempestade no Deserto” foram oferecidas grandes quantidades de bebidas adocicadas com aspartame, que tinham recebido aquecimento em mais do que 30 graus sob o sol árabe. Muitos dos que retornaram para casa, tinham numerosos distúrbios de saúde, semelhantes aos que foram encontrados nas pessoas que tinham sido envenenadas quimicamente com formaldeído. O metanol livre nessas bebidas pode ter sido um fator que conduziu a essas enfermidades. Outros produtos de degradação do aspartame como o DKP (discutido a seguir) podem ser outros fatores químicos envolvidos. Em um ato de 1993 que pode só ser descrito como inconsciente, o FDA aprovou aspartame como um ingrediente adicional em inúmeros artigos alimentares, que sempre poderiam ser alvo de aquecimento maior do que 30 graus C. DIKETOPIPERAZINE (DKP) DKP é um subproduto do metabolismo do aspartame. O DKP foi implicado na ocorrência de tumores cerebrais. Olney notou que o DKP, quando nitrosado no intestino, produz uma combinação semelhante a N-nitrosourea, uma poderosa causa química de tumor cerebral. Alguns autores disseram que o DKP é produzido depois da ingestão de aspartame. O autor não tem certeza se isso é correto. No entanto, é definitivamente verdadeiro que o DKP é formado em produtos líquidos que contém aspartame, durante o armazenamento prolongado. A G.D. Searle conduziu experiências animais sobre a segurança do DKP. O FDA encontrou a ocorrência de numerosos erros experimentais, inclusive “erros de escrita, animais misturados, animais não usando as drogas que eles deveriam estar utilizando, espécimes com patologia perdidos por causa de manipulação incorreta”, e muitos outros erros. Estes procedimentos de laboratório malfeitos podem explicar por que ambos os animais de teste e de controle tiveram dezesseis vezes mais tumores cerebrais do que seriam esperados em experiências deste tipo. Em uma distorção irônica, logo após esses erros experimentais serem descobertos, o FDA utilizou as diretrizes recomendadas pela G.D. Searle para desenvolver padrões do FDA de práticas de laboratório para a indústria. O DKP também foi implicado como uma causa de pólipos uterinos e mudanças metabólicas do colesterol no sangue pela toxicologista do FDA, Dra. Jacqueline Verrett, em seu testemunho ante ao Senado dos Estados Unidos. E querem saber do pior, ao invés de ser dietético e fazer vocês perderem peso, olha o que este estudo comprovou: Resumo –> Ganho de peso via aumento de insulina, aumento da Leptina e diminuição da serotonina (Hall WL, Millwar PJ et al. Physiological mechanisms mediating aspartame – induced satiety. Physiology and Behavior: 78 (4-5) April 2003:557-62) Quer dizer, além de fazer todo este mal, ainda faz com que a pessoa que ingere aumente de peso, dá pra acreditar? E você ingerindo pensando em saúde e peso…E os estudos são vários, quem diz que falta é porque falta é tempo para se dedicar e estudá-los. Resumindo meus amigos, Aspartame é, sem dúvida, a substância adicionada aos alimentos, mais perigosa no mercado. Os maiores especialistas ainda alertam que realmente ingerir aspartame é como ingerir inseticida, uma vez que seus metabólitos no sangue se transformam comprovadamente nas mesmas substâncias usadas nos inseticidas. Por Dr. Victor Sorrentino

Muito se fala da suplementação de glutamina como um agente promotor do anabolismo proteico (ganho de massa muscular), como também dos seus efeitos no que diz respeito ao processo de recuperação de atividades físicas, o que ajuda com a melhora da performance esportiva. Mas vamos entender um pouco além do que a glutamina é capaz de fazer além destes motivos mais conhecidos. Sabe-se que a glutamina é a forma com que o corpo usa para transportar glutamato até os tecidos e ela pode ser usada pelo organismo diretamente em sua forma de glutamina como também pode ser metabolizada em glutamato e então ter várias outras funções muito importantes como, por exemplo, a síntese de GABA (inibe neurotransmissão excitatória glutamatérgica, melhorando o humor, ajuda a evitar compulsões e relaxa), da gliconeogênese (ajudando a gerar glicose quando for necessário para o organismo), de glutationa (importante molécula antioxidante do organismo), de alfa-cetoglutarato (contribuindo pra formação de ATP), arginina (que por sua vez irá promover a síntese de óxido nítrico ajudando em casos de hipertensão arterial), entre outros. Ainda, via aminotrasnferases, a glutamina pode ajudar na formação de outros aminoácidos, tais como a alanina, o aspartato e a serina. E, através da glutaminólise, ainda poderemos ter um processo lipogênico que ajudará na síntese de colesterol, formação de membranas, entre outros lipídeos. Hoje temos muuuitos estudos demonstrando a melhora da barreira intestinal com o uso da glutamina, o que ajuda a melhorar o seu sistema imunológico evitando patologias autoimunes e inflamações sistêmicas, assim prevenindo várias doenças como as cardiovasculares, diabetes, esteatose hepática, depressão, entre outras... Em contrapartida, em alguns casos, pode ser que a glutamina não faça parte da estratégia, como, por exemplo, em pessoas com câncer, uma vez que, por ser considerado um aminoácido com características proliferativas, as células cancerígenas podem se beneficiar e muito deste aminoácido para se multiplicarem. Neste caso, pode ser interessante fazer uma inibição da enzima glutaminase, responsável pela conversão de glutamina em glutamato, fazendo com que a glutamina permaneça em sua forma de glutamina. A teanina, por exemplo, tem demonstrado diminuir, em pacientes esquizofrênicos, a glutamina e o glutamato. Da mesma forma, assim como a glutamina sintetase promove a união do glutamato com a amônia e então sua saída do cérebro para o tecido periférico. Estimular essa enzima é uma forma de prevenir essa neurotransmissão excitatória. E por último, temos praticantes de jejum intermitente que usam a glutamina ao longo do dia assumindo que ela não quebraria o jejum, ainda mais em comparação com o BCAA, que, por ter leucina, possui índice insulinêmico considerável. Pois bem, como a glutamina pode ser usada para gliconeogênese, principalmente em jejum, uma vez que esse processo ocorre seus níveis de insulina irão subir, o que irá tirar um dos benefícios de quem faz jejum que é manter a insulina baixa ao longo do dia. Mas não vamos generalizar e dizer que não se pode usar glutamina desta forma, pois ainda é preciso levar em consideração a quantidade a ser usada como também se, mesmo quebrando o jejum dessa forma, ainda não é melhor do que sem ficar sem usar ela. Desta forma, é possível ver como a glutamina vai bem além daquele suplemento que é vendido apenas para fins estéticos ou de performance, tendo várias funções fisiológicas que vão desde a geração de energia como também antioxidantes e hormônios, sendo importante para qualquer pessoa que busque melhora nesse aspecto, sobretudo para praticantes de treinamento mais intenso e/ou com dietas mais restritas, principalmente de carboidratos. Referências: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4850134/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26825773 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3081430/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3710581/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22365921 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9313746 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27161106 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18469251 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/002248049090006N https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5004228/