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Sinalização molecular para hipertrofia Julio Papeschi 05/04/2013 O interesse por séries de treinamento, exercícios e métodos eficientes para um bom desenvolvimento muscular desvia a atenção de profissionais e entusiastas do treinamento de força do que acontece no interior da fibra muscular, sendo este conhecimento de fundamental importância na determinação das variáveis que envolvem a prescrição do treinamento. Antes de pensarmos em séries, exercícios, métodos, precisamos fazer uma pergunta, como acontece a hipertrofia muscular? O músculo esquelético é um tecido maleável capaz de alterar o tipo e a quantidade de proteína em resposta a desvios na homeostase celular. O complexo processo de adaptação induzido pelo exercício envolve mecanismos específicos de sinalização, replicação de seqüência de DNA, uma subseqüente tradução do código genético em uma série de aminoácidos para criar novas proteínas. As conseqüências funcionais dessas adaptações são determinadas pelo volume de treinamento, intensidade e freqüência, e a meia-vida da proteína. Além disso, muitas características de adaptação de formação são específicas para o tipo de estímulo, tal como o modo de exercício. (Coffey et al., 2007) Exercícios de força perturbam a homeostase do músculo, levando a ativação de processos catabólicos e anabólicos dentro da célula muscular. Na tentativa da manutenção de equilíbrio, nosso organismo é forçado constantemente a se reorganizar após estímulos estressores criandouma nova configuração que para que esteja “protegido” de novas adversidades. Esta nova configuração depende de um “maquinário” eficiente preparado para produção de novas proteínas que darão estrutura plástica a fibra muscular, isto é claro de acordo com a especificidade do estímulo que lhe é imposto e a resposta que ele terá frente a este estímulo. Assim como a sinalização celular ativa determinadas vias, também pode inibi-las. Este balanço entre produção e degradação de proteínas é que levará uma configuração adequada de acordo com as necessidades nova da fibra. Desta forma, a hipertrofia acontecerá quando houver predomínio da via de síntese em relação à via de degradação de proteínas. Uma das principais vias de sinalização para síntese de proteínas é a clássica via da AKT. A proteína AKT ou serina/treonina quinase ou ainda PKB (proteína quinase B : exerce um papel fundamental na sinalização intracelular para síntese de proteínas. A via AKT/mTor é ativada através de estímulos diversos como hormônios, citocinas, fatores eucarióticos, entre outros. Uma cascata de reações se inicia com a ativação de uma proteína de membrana PI3K (fosfoinositol 3 kinase) que ativará a AKT. A Ativação da PI3K por meio de um ligante específico irá fosforilar o fosfolipídio de membrana PI2P e converte-o em PI3P que criará um sítio de ligação na membrana plasmática para a AKT. Um dos principais fatores que levam a ativação da PI3K é a interação entre o IGF1 com seu receptor, que leva a ativação da mesma (Yamada et al., 2012; Leger et al., 2006). No entanto, somente a contração muscular é um eficiente agente estressor responsável pelo início desta via de sinalização (Yang et al., 2002) Após a ativação da AKT ela poderá tanto inibir vias de degradação protéica como ativar vias de sinalização para síntese de proteínas. Sua ação como inibidora do processo de degradação protéica se manifesta quando fosforila as enzimas GSK3ß, FOXO e TSC2 responsáveis pela diminuição do processo de tradução, pela inibição do fator de iniciação eucariótico eIF2B (com impedimento da transcrição gênica) e inibição da mTOR, respectivamente (Hornberger et al., 2007).Já a sua sinalização para síntese de proteínas continua com a ativação da enzima mTOR, responsável por controlar o crescimento celular (Deldicque et al 2005) O controle da síntese protéica pela mTOR se dá pela fosforilação de duas outras enzimas 4E-BP1 e p70s6k. A fosforilação da p70s6k leva a hiperfosforilação da S6K que favorece o processo de síntese de proteínas agindo no aumento da tradução do RNA de proteínas ribossomais e fatores de alongamento. A enzima 4E-BP1 em repouso está associada com um fator de iniciação eucariótico denominado eIF4B. Após sua fosforilação esta associação é desligada permitindo o início da tradução. (Fugita et al., 2007; Wang et al., 2006) A mTOR pode ser ativada independentemente da sinalização via AKT pelo ácido fosfatídico dependente da fosfolipase-D. Sinais de mecanotransdução mais evidentes em contrações excêntricas separam as ligações existentes entre a α-actina e a fosfolipase-D, ativando esta última, diminuindo sua inibição, de forma a aumentar a produção de ácido fosfatídico e ativação da mTOR. (Hornberger et al 2007) A mTOR ainda pode ter sua ativação impedida pela ação da TSC2 que é fosforilada e se torna ativa pela proteína quinase A ou AMPK. A AMPK tem sua ativação aumentada em atividades com características aeróbias sendo as de alta intensidade mais eficiente. Este é um ponto de regulação importante onde existe um cruzamento de sinalizações voltadas para hipertrofia ou mesmo para o emagrecimento, pois esta proteína é importante na ativação e inibição de outras proteínas que favorecerão o acúmulo ou utilização de gordura como fonte de energia (Deldicque et al 2005). Contrações concêntricas, que causam maior recrutamento de unidades motoras, gastam uma maior quantidade de ATP, o que leva um aumento na concentração de AMPK, que leva a ativação da TSC2 e pode prejudicar a hipertrofia. Porém cabe lembrar que esta não é a única forma de se ativar a mTOR havendo outros processos que levam ao aumento de síntese de proteínas (Vissing et 2011). Outra maneira de aumentar a síntese de proteínas é com o aumento no número de mionúcleos através da quimiotaxia de células satélites. Estas estruturas localizadas entre o sarcolema e a lâmina basal permanecem em estado de repouso até que uns estímulos as forcem passar por um processo de ativação, proliferação e diferenciação. O treinamento de força,em especial aqueles que causam um elevado grau de microlesões, a ação de hormônios como a testosterona, insulina, GH, IGF1, MGF e agentes do sistema imunológico como fator de crescimento endotelial, fator de crescimento de hepatócitos, interleucina 6 entre outros, desencadeiam o processo de ativação, diferenciação e proliferação das células satélites (Kadi et al 2004). Estas mesmas células têm sua ativação prejudicada pela atuação de fatores da família dos transformantes e o mais pronunciado deles seria a Miostatina. Além de atuar ativando fatores de transcrição que levam a degradação protéica, esta proteína age também inibindo a diferenciação e proliferação das células satélites (McPherron et al 1997 Reisz-Porszasz et al 2003). Treinamentos com características metabólicas, em particular os com oclusão vascular, também podem ocasionar microlesões e contam com a mobilização das células satélites no processo inflamatório, que leva à angiongese e miogenese devido ao processo de isquemia-reperfusão que é característico deste método de trabalho. Importante ressaltar que neste tipo de trabalho à grande ativação da mTOR em resposta ao tipo de estímulo (Rubin et al 1996). Para que todo o processo de síntese de proteínas aconteça de maneira eficiente parece ser necessária uma concentração mínima de insulina no plasma, importante para estimular a síntese de proteínas musculares em resposta à ingestão de carboidratos. A insulina ativa a atividade de membros da família de receptores de substratos de insulina que ativa fatores de transcrição nucleares responsáveis pela síntese de proteínas contráteis. Concentrações ideais de alanina são fundamentais para aumentar a síntese de proteínas além de elevar, mesmo que de maneira discreta os níveis de insulina que também é um agente desencadeador do processo (Deldicque et al 2005). Embora o conhecimento de biologia molecular seja essencialmente teórico, é de fundamental importância seu aprofundamento para que a partir das adaptações causadas pelos estímulos decorrentes do treinamento de força possamos tornar mais eficaz a prescrição de treinamento. Referências bibliográficas Coffey VG, Hawley JA. The molecular bases of training adaptation. Sports Med. 2007;37(9):737-63. Deldicque L, Theisen D, Francaux M. Regulation of mTOR by amino acids and resistance exercise in skeletal muscle. Eur J Appl Physiol. 2005 May; 94(1-2):1-10. Epub 2005 Feb 9. Fujita S, Abe T, Drummond MJ, Cadenas JG, Dreyer HC, Sato Y, Volpi E, Rasmussen BB. Blood flow restriction during low-intensity resistance exercise increases S6K1 phosphorylation and muscle protein synthesis. J Appl Physiol. 2007 Sep;103(3):903-10. Epub 2007 Jun 14. Hornberger TA, Sukhija KB, Wang XR, Chien S. mTOR is the rapamycin-sensitive kinase that confers mechanically-induced phosphorylation of the hydrophobic motif site Thr(389) in p70(S6k). FEBS Lett. 2007 Oct 2;581(24):4562-6. Epub 2007 Aug 31. Hornberger TA, Sukhija KB, Wang XR, Chien S. mTOR is the rapamycin-sensitive kinase that confers mechanically-induced phosphorylation of the hydrophobic motif site Thr(389) in p70(S6k). FEBS Lett. 2007 Oct 2;581(24):4562-6. Epub 2007 Aug 31. Kadi F, Schjerling P, Andersen LL, Charifi N, Madsen JL, Christensen LR, Andersen JL. The effects of heavy resistance training and detraining on satellite cells in human skeletal muscles. J Physiol. 2004 Aug 1;558(Pt 3):1005-12. Epub 2004 Jun 24. LÉGER, B.; VERGANI, L.; SORARU, G.; HESPEL, P.; DERAVE, W.: GOBELET, C.; D´ASCENZIO, ANGELINI C. & RUSSEL, A.P. Human skeletal muscle atrophy in amyotrophic lateral sclerosis reveals a reduction in Akt and an increase in atrogin-1. FASEB J., v. 20, 583-585, 2006a McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ.Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997 May 1;387(6628):83-90. Reisz-Porszasz S, Bhasin S, Artaza JN, Shen R, Sinha-Hikim I, Hogue A, Fielder TJ, Gonzalez-Cadavid NF. Lower skeletal muscle mass in male transgenic mice with muscle-specific overexpression ofmyostatin. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Oct;285(4):E876-88. Epub 2003 Jun 24. Rubin, B. B.; Romaschin, A.; Walker, P. M. Mechanisms of postischemic injury in skeletal muscle: intervention strategies. Journal of Applied Physiology, v. 80, n. 02, p. 369-387, 1996. Scand J Med Sci Sports. 2011 Oct 7. Vissing K, McGee SL, Farup J, Kjølhede T, Vendelbo MH, Jessen N. 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