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HIDRATAÇÃO CELULAR, APOPTOSE, OSMOLARIDADE, GLUTAMINA, GLICINA, ANABOLISMO e CATABOLISMO – UM ENTENDIMENTO MAIS AMPLO Todo o conteúdo deste blog é meramente educativo. Antes de utilizar qualquer medicamento, consulte seu médico, não me responsabilizo por automedicações e/ou quaisquer outros atos oriundos das informações obtidas aqui. NOTA: Este artigo, ao contrário da maioria dos meus artigos, tem fortes citações diretas, traduções literais e parafraseamentos pois foi redigido com intuito de endereçar uma questão específica. Para todos os interessados, a lista de referências está no final deste post. Absolutamente todas as palavras em português são de minha autoria, porém, e devem ser devidamente referenciadas a fim de evitar plágio. INTRODUÇÃO Quando falamos de proteínas, nos atemos apenas a “proteína” e nada mais, porém é importante ter em mente que uma proteína na verdade é formada de diversos “tijolos” chamados aminoácidos, que por sua vez em conjunto formam um “muro” (proteína). Dito isso, é difícil para a maioria das pessoas enxergarem aminoácidos como qualquer outra coisa além de “blocos” que compõem proteínas. Indo mais além, cada um desses aminoácidos possuem uma função e particularidades específicas… Não estão ali aleatoriamente, uma mudança muito pequena na ordem desses aminoácidos, por exemplo, pode produzir peptídeos que agem como hormônios no nosso corpo. É verdade, porém, que aminoácidos combinados se tornam algo muito maior, muito mais “potentes” num contexto geral do que quando isolados e por isso nós acabamos dando pouca atenção para as características individuais de determinados aminoácidos. Praticamente tudo que é interessante no que tange proteínas, metabolismo, anabolismo, catabolismo, saúde e doença ocorre dentro da célula, ou seja, num ambiente intracelular. Nesse ambiente nós temos diversos caminhos possíveis para sinalização… normalmente nós pensamos que a ativação de caminhos de sinalização intracelulares só ocorrem quando um hormônio externo à celula se prende ao receptor seja na membrana celular ou dentro da celula, nós nos referimos a alguns desses hormônios como fatores de crescimento e visualizamos eles, analogicamente, como uma chave é para a ignição de um carro. Um hormônio ou fator de crescimento se “encaixa” num receptor (que seria como uma fechadura) e ativa esse receptor, que poderíamos ver como o movimento de virar a chave na ignição (ligar o motor). O resultado final disso é uma cascata de sinalizações através de diversos componentes dentro da célula que eventualmente vão determinar que genes serão acessados, transcritos e que proteínas serão sintetizadas. Essas proteínas variam de enzimas a constituintes de componentes do corpo. Ficou claro até aqui? Traduzindo, fatores de crescimento (só um exemplo de um que vocês vão se identificar, IGF-1) são o que realmente fazem a maior diferença no que tange crescimento celular, pois quando falamos de “construção” de tecido, tudo gira em torno de sintese proteíca. Não obstante, existe ainda outro mecanismo que remete a essa ativação de receptores por fatores de crscimento. Vejam bem, todo o discurso interessantíssimo acima sobre sinalizações resultando em crescimento ou anti-crescimento (até mesmo apoptose ou morte celular) é ativado por hidratação celular, ou sua antítese, “murchamento” celular. Fazendo uma analogia para simplificar, podemos dizemos que a hidratação celular seria uma espécie de “interruptor” na posição LIGADO (anabólico) e o murchamento celular seria como se essa chave estivesse em DESLIGADO, agindo então como catabólico e até mesmo com potencial apoptótico (causando morte celular). Abaixo vocês verão que o que foi dito anteriormente não necessariamente condiz com as reações sutis envolvidas nas reações celulares em relação ao volume celular. Por exemplo, redução de uma célula não necessariamente significa apoptose ou morte celular e sim na verdade coloca essa célula num estado mais “sensível” à uma sinalização neste sentido. Vejamos então uma consequência resumida do que ocorre num processo de murchamento celular. A imagem está em inglês mas deve ser suficiente para vocês entenderem, se não conseguem ler essa imagem é bem provável que não vão conseguir entender esse artigo, então sem problemas. Por outro lado, podemos observar que a hidratação celular aumenta a sensibilidade da célula às ações da Insulina (chamei sua atenção?). A desidratação de tecidos que a insulina aciona contribui para a insensibilidade à insulina (pasmem!). Inclusive, isto está muito bem documentado na literatura – doenças metabólicas e endócrinas em pacientes severamente diabéticos são em parte reversíveis apenas reintroduzindo hidratação celular. Até mesmo indivíduos saudáveis sujeitos a murchamento celular podem produzir resistência à insulina e hidratação celular aumenta a sensibilidade a insulina. Para vocês entenderem como é importante analisar o contexto como um todo e não serem extremistas sem entenderem o funcionamento amplo da fisiologia humana. É aí que dietas cetogênicas por exemplo falham a longo prazo (e não só por esse motivo, mas isso é assunto para outro artigo). Porém, nós temos que distinguir a sinalização dependente de insulina intracelularmente que ocorre quando a insulina em si se prende a um receptor de insulina e a insulina como um gerador de hidratação celular. Esses são conceitos diferentes e devem ser diferenciados. Hormônios como insulina e glucagon exercem sua influência no metabolismo ao mudar a hidratação celular. Outros substratos além de hormônios como os aminoácidos GLUTAMINA e GLICINA aumentam hidratação celular e exercem influência no metabolismo celular não só por estarem presentes no ambiente intracelular como também pela sua habilidade de afetar o volume celular. Dito isso, verificamos que certos hormônios e aminoácidos ISOLADAMENTE influenciam o anabolismo e catabolismo de duas formas: 1) Um efeito direto pela sua presença na célula ou no receptor; 2) Por modificarem o volume celular. Antes de adentrarmos um pouco mais na influência dos aminoácidos e hormônios na hidratação celular, que efeitos estão associados e que sinalizações intracelulares ocorrem como um resultado disso, nós primeiro temos que entender o básico de como uma célula mantém seu volume. Vamos lá? Regulação de Volume Celular A sobrevivencia e saúde de uma célula depende da sua habilidade de manter seu volume dentro de certos limites (veja mais um motivo porque dieta cetogênica a longo prazo é falha, estou falando de uma dieta cetogênica sem refeeds, a clássica SKD do Dr. Atkins). Proteínas e água ocupam uma porção significante do ambiente intracelular, deixando apenas uma pequena fração do volume celular para água “livre”. Portanto, uma pequena perda ou ganho de água celular já traz mudanças significativas na função celular. A água possui a habilidade de se movimenaro livremente pela membrana celular. A força primária para o movimento da água pela membrana celular é o que conhecemos como GRADIENTE OSMÓTICO. Esse gradiente é a medida da concentração de água dentro e fora da célula. Quando as duas concentrações estão balanceadas, nós chamamos isso de equilíbrio osmótico, sem movimentação de água. Todavia, quando a osmolaridade intracelular supera a osmolaridade extracelular, o gradiente muda em favor para a entrada da água e a célula incha. Quando a osmolaridade extracelular supera a osmolaridade intracelular, o gradiente muda em favor à expulsão de água e a célula murcha. Um grande número de fatores modificam a osmolaridade intra ou extracelular. A forma mais rápida e eficiente de atingirmos essa regulação de volume celular é através do transporte de ions (positivos ou negativos) através da membrana celular. Ions que são liberados resultam em murchamento celular, enquanto ions que são absorvidos resultam em hidratação celular. Meio óbvio, não? Estamos falando de sódio e potássio aqui meus caros. Eletrólitos. Todavia, o uso de ions em uma regulação osmótica celular é limitada porque concentrações altas de ions inorgânicos intereferem com a estabilidade das proteínas e mudanças nos gradientes de ions ao longo da membrana celular intereferem com a função celular. Por exemplo, um aumento da atividade intracelular de Na+ (sódio) reduz o gradiente químico para Na+ ao longo da membrana celular o que tem um efeito extra (não desejado) de reduzir a força de expulsão de Ca2+ (cálcio). Como consequência, há um aumento na atividade de Ca2+ intracelularmente. A fim de evitar alterações excessivas da concentração intracelular de ions, as células usam o que nós conhecemos como OSMÓLITOS ORGÂNICOS para a regulação osmótica. As células possuem, além disso, a habilidade de modificar seus metabolismo, de forma que possam gerar ou descartar substâncias orgânicas ativas. Ademais, as células geralmente preferem o método “não-ion/orgânico” e seleciona aqueles que têm o menor efeito negativo na célula (preservação da vida) e geralmente a escolha é uma combinação de regulação através de ions e osmólitos orgânicos. Mas que diabos são Osmólitos Orgânicos? Nas células de mamíferos, os mais importantes osmólitos orgânicos são polióis como sorbitol e mio-inositol, bem como metilaminas como betaína e glicerilfosforilcolina (GPC), bem como AMINOÁCIDOS como GLUTAMINA, GLICINA, alanina, serina e prolina, assim como taurina (derivado de cisteína). Em contraste aos ions inorgânicos, os osmólitos orgânicos são opostos aos efeitos desestabilizantes de ions inorgânicos como uréia, amônia, choque térmico, dessecação (estado de extrema secura, não deve ser confundido com dissecação) e radiação. Esses efeitos desestabilizantes, usando a uréia como exemplo são contrapostos por betaína e GPC, mas também por aminoácidos como GLUTAMINA E GLICINA. Muito bem, agora que entendemos alguns mecanismos básicos, vamos para o próximo tópico. Hidratação Celular como um SINAL ANABÓLICO De acordo com a pesquisa conduzida por Haussinger, nós podemos criar uma lista dos PRINCIPAIS resultados anabólicos provindos da hidratação celular e o oposto. AUMENTO de Hidratação Celular (+): + Síntese protéica;+ Síntese de glicogênio; + Captação de Lactato; + Captação de Aminoácidos; + Quebra de Glutamina; + Oxidação de Glicina; + Oxidação de Cetoisocaproato; + Acetil-CoA Carboxilase; + Síntese de Uréia dos aminoácidos; + Níveis de mRNA de c-jun e ornitina. REDUÇÃO de HIDRATAÇÃO CELULAR (-): - Proteólise;- Glicogênese; - Glicólise; - Síntese de Glutamina; - Síntese de Uréia através de NH4+ (Amônia); - pH Citosólico; - Níveis de mRNA para PEPCK; - Replicação viral. Aminoácidos como GLUTAMINA, glicina e hormônios como insulina aumentam a hidratação celular. Como resultado, esse inchaço estimula a síntese protéica e de glicogênio e simultaneamente inibem lipólise e glicogenólise. Os efeitos metabólicos inversos são desencadeados pelo murchamento/redução celular. Os efeitos metabólicos acima indicam a pesquisadores como Haussinger, Hallbrucker, Dahl e Lang que o inchamento celular age como uma espécie de sinal anabólico proliferativo, ao passo que a redução ou murchamento celular é catabólica. O inchamento celular ativa cascatas de sinalizações intracelulalres, bem como a ativação de receptores de fatores de crescimento. Alterações na hidratação celular em resposta ao estímulo fisiológico são um sinal importante (e muitas vezes não tem a devida importância dada) que levam a um metabolismo celular adaptado às alterações do seu meio. Os pesquisadores dizem que a “função dos sistemas de transporte de aminoácidos dependentes de Na+ na membrana plasmática não podem mais serem meramente identificadas como translocação de aminoácidos; esses transportadores agem como um sistema sinalizador entre membranas, ativando uma função celular ao alterar a hidratação celular em resposta à entrega de substratos”. … e então chegamos ao ponto em que CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS de aminoácidos e seus transportadores são importantes de formas que se diferem da síntese protéica. Aminoácidos específicos são agentes sinalizadores mais ou menos potentes assim como os complexos hormônio de crescimento/seu receptor. Dentro dos aminoácidos existentes,A GLUTAMINA EXIBE O MAIOR EFEITO DE INCHAMENTO CELULAR EM AMBOS O FÍGADO E TECIDO MUSCULAR-ESQUELÉTICO; o que pode ser um motivo pelo qual ele sempre recebeu atenção como um composto anabólico. Ele é igualmente potente tanto em um estado alimentado ou em jejum. A GLICINA é um forte volumizador celular mas exibe seu maior efeito num estado de jejum. Num estado alimentado, sua potência é de apenas 1/3 do que quando o indivíduo está em jejum, inibindo proteólise e estimulando o anabolismo. E por último, o hormônio INSULINA também é sensível ao estado alimentar também (jejum/nutrido), num estado de jejum ele perde cerca de 2/3 de sua potência de volumização celular e efeito proteolítico do que num estado alimentado (isso deveria lhe dizer algo). GLUTAMINA, GLICINA & ALANINA induzindo volumização celular e RETENÇÃO DE LEUCINA Resumindo o trabalho de Haussinger, Hallbrucker, Dahl e Lang, nós podemos verificar que a volumização celular INIBE A LIBERAÇÃO DE LEUCINA. Podemos constatar também que a GLICINA e GLUTAMINA aumentam o volume celular e podem inibir liberação de leucina, o que significa que possuem um efeito ANTI-CATABÓLICO. Ademais, pudemos perceber que essa retenção de leucina é proveniente praticamente completamente por um processo de hidratação celular. Por fim, verificamos que esse inchaço causado por glutamina ou glicina é responsável pelo efeito anti-proteolítico (anti-catabólico no que tange massa magra) e não pelos aminoácidos por si próprios ou seus metabólicos derivativos. O Murchamento Celular e seu potencial apoptótico Quando as células murcham, o CD95 se move de compartimentos intracelulares para a membrana plasmática. Isso tem um efeito importante: Sinaliza a célula para apoptose ou MORTE. O movimento de CD95 para a membrana celular éPOTENCIALMENTE ANTAGONIZADO POR GLUTAMINA, BETAÍNA E TAURINA. O murchamento celular não necessariamente desencadeia apoptose e a recuperação do volume não necessariamente é uma proteção crítica contra a apoptose, outros mecanismos como a ativação de PKB e P53, indução da Cinase SGK, expressão de HSP70, ciclooxigenase-2 ou MKP-1 podem ser ativados para salvar a célula de apoptose num estado “murcho”, ou seja, uma coisa não necessariamente tem relação direta com a outra (redução de volume celular e morte celular). Apesar da presença de CD95 na membrana estar associada com morte celular, mesmo nesse cenário, uma redução de volume celular pequena não foi suficiente para induzir apoptose o que indica que esses sinais apoptóticos são contrabalanceados por sinais de sobrevivência celular que ainda desconhecemos. Dito isso, o que podemos dizer é que apesar de ineficaz para induzir morte celular, a redução de volume celular drástica sensibiliza a célula em prol de ativação de CD95 o que, no mínimo, indica alguma sinergia/associação direta entre morte celular e CD95. Existe também evidência suficiente que apesar da redução de volume celular não necessariamente indicar morte celular, ela no mínimo amplifica sinais apoptóticos liberados por diferentes estímulos apoptóticos. CONCLUSÃO Podemos afirmar então, caro leitor, que GLUTAMINA, apesar de ser um dos aminoácidos mais abundantes no corpo humano, pode e DEVE ser suplementado para fins específicos, propiciando ANABOLISMO e ANTI-CATABOLISMO, por mecanismos de VOLUMIZAÇÃO CELULAR, RETENÇÃO DE LEUCINA e INIBIÇÃO DE CD95 EM DIETAS RESTRITAS BAIXAS EM CARBOIDRATOS. Quando aliado com Insulina (principalmente de uso exógeno em maiores quantidades) e Leucina (seja presente em suplementos de BCAA ou Isolada), podemos usufruir mais ainda destes benefícios anabólicos e anti-catabólicos. Nada substitui alimentos de verdade e uma dieta completa, porém suplementos, quando utilizados de forma inteligente e consciente podem ser utilizados ao nosso favor, buscando uma maior performance e melhores resultados de um ponto de vista de composição corporal. É importante entender o contexto geral, individualidade biológica e necessidades especiais antes de demonizar uma determinada substância. Veritas liberate vos. Artigo escrito por: Bruno Pina, 25/05/2015. Cópia não autorizada sem os devidos créditos ao autor e suas devidas referências. Todo o conteúdo deste blog é meramente educativo. Antes de utilizar qualquer medicamento, consulte seu médico, não me responsabilizo por automedicações e/ou quaisquer outros atos oriundos das informações obtidas aqui. REFERÊNCIAS: 1 – vom Dabl, S., Hallbrucker, C., Lang, F., Gerok, W. and Hlussinger, D. (1991) Biochem. J. 280,105-109 2 – Jakubowski; J.-and Jakob, A. (1990) Eur. 1. Biochem. 193,541-549 3 – Fehlmann, M. and Freychat, P. (1981) J. Biol. Chem 256,7449-7453 4 – Moule, S. K. and McGivan, J. D. (1990) Biochim. Biophys. Acta 1031,383-397 5 – Hegarty, J. L., Dibutyryl cAMP activates bumetanide-sensitive electrolyte transport in Malpighian tubules, (1991) Am. 1. Physiol. 261, C521-C529 6 – Whisenant, N., Regulation of Na-K-2Cl cotransport in osteoblasts, (1991) Am. J. Physiol. 261, c433-c440 7 – Friedmann, N., Effects of glucagon and cyclic AMP on ion fluxes in the perfused liver, (1972) Biochim. Biophys. Acta 274. 214-225 8 – Moule, S. K., Epidermal growth factor and cyclic AMP stimulate Na+/H+ exchange in isolated rat hepatocytes, European Journal of Biochemistry Volume 187, Issue 3, pages 677–682, February 1990 9 – Cell volume and hormone action, Trends in Pharmacological Sciences October 1992 vol.13, 371-373 10 – <www.datbtrue.co.uk>, Acesso em 25 MAI 2015. Por brunopina|26 de maio de 2015|Hormônios, Nutrição Compartilhe este Post! Escolha a sua maneira: